Anales de la RANM

16 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PREVENCIÓN DE RADIODERMITIS Ana C. Fernández-Tresguerres Centeno Año 2018 · número 135 (01) · páginas 13 a 19 dismutasa (SOD), la glutatión peroxidasa (GPx), la glutatión reductasa (GRd), la glucosa-6-fosfato des- hidrogenasa e inhibiendo la actividad de la Oxido Nitrico sintasa (NOS). La melatonina es un compuesto altamente lipofílico por lo que penetra fácilmente a través de las mem- branas celulares, de forma que le permite proteger eficazmente las estructuras intracelulares como en- zimas, proteínas, lípidos, mitocondria y núcleo del daño ocasionado por el estrés oxidativo (29,30) Existen estudios clínicos que demuestran que la apli- cación tópica de melatonina tiene un efecto supresivo del eritema inducido por radiaciones ultravioletas en humanos (18) y que este efecto depende del momen- to de aplicación (19). En estos estudios se utilizaron preparaciones tópicas de melatonina al 0,5% y otras de 0,1% y 0,05%. El máximo efecto lo ejerció la máxi- ma dosis, pero sólo si se aplica antes de la adminis- tración de la UVB (18). La administración oral de 1 gr de melatonina no es capaz de suprimir el erite- ma, pero sí ocurre con la administración tópica (31). Estos efectos protectores de la melatonina contra el daño producido por radiaciones UV tiene un fuerte soporte experimental en estudios in vitro (28,29,32- 35). En estos trabajos se ha visto como la viabilidad celular de los fibroblastos irradiados con UV aumenta con la melatonina “by counteracting the formation of polyamine levels” (32) y acumulando malondialdhido mientras disminuye la células apotóticas (33). Tam- bién protege del daño UV a los leucocitos, incremen- tando la supervivencia celular de los mismos cuando se aplica la melatonina antes de la radiación UV (29); y protege a los queratinocitos de la apoptosis celular secundaria a la radiación UV (34). Los efectos radioprotectores de la melatonina tam- bién podrían incluir al daño cutáneo producido por otras radiaciones ionizantes como las de la radiote- rapia. Las radiaciones ultravioleta son otro tipo de radiaciones ionizantes y en la patogénesis del daño producida por las mismas también interviene la géne- sis de los radicales libres de forma dosis dependiente (17), al igual que ocurre con la radioterapia. Según Hussein MR et al, el pretratamiento con melatonina protege de los cambios degenerativos celulares cu- táneos producidos por rayos X en ratas albinas (36). Otros estudios también han demostrado que la admi- nistración de melatonina puede revertir el daño oxi- dativo en otros tejidos y órganos demostrado con téc- nicas bioquímicas e histopatológicas. Así, se ha visto que la melatonina puede ser de utilidad como suple- mento oral para limitar el daño in pacientes someti- dos a radioterapia (37,38). Los mecanismos de acción pueden incluir la inhibición de la peroxidación lipí- dica que se demuestra en fibroblastos humanos (39) y sus propiedades antioxidantes directas e indirectas estimulando las enzimas antioxidantes en fibroblas- tos humanos (40). Otro modelo en el que el estrés oxidativo juega un pa- pel importante es el envejecimiento, fenómeno mul- tisistémico que afecta a diversos órganos y tejidos, incluida la piel, generando en dichos órganos cam- bios estructurales y funcionales que limitan en mu- chas ocasiones su capacidad para mantener su fun- ción. Los mayores marcadores de daño oxidativo en los diferentes órganos son los lipoperóxidos, la oxida- ción de proteínas, alteraciones del DNA y DNAm y el aumento de la apotosis. En el envejecimiento cutáneo, nuestro grupo demostró cambios en los parámetros referentes al estrés oxidativo y apoptosis celular es- tudiados en cultivo de queratinocitos in vitro de ratas albinas winstar. Así, la administración de melatonina determina una disminución del contenido celular de lipoperoxidos (LPO), junto con una disminución del contenido celular de nucleosomas, caspas 3, caspasa 8 y un aumento de Bcl2 intracelular. Es decir, el trata- miento oral con melatonina disminuye los parámetros de estrés oxidativo y apotosis alterados con el envejeci- miento (20). Además demostramos que la melatonina era capaz de revertir algunos efectos histológicos del envejecimiento tras el tratamiento crónico con mela- tonina, observando un aumento significativo del espe- sor de la epidermis respecto a las ratas no tratadas, así como una disminución del grosor de la hipodermis. El grosor de la dermis no se modifica, pero sí su aparien- cia, ya que se hace más estructurada y compacta (20) La melatonina también ha demostrado tener propie- dades tumorostáticas en diferentes modelos tumora- les como el melanoma y tumores de origen epitelial (11,12). Basándose en las propiedades antirradical li- bre, y por ende, antimutagénica, se ha probado su pa- pel coadyuvante en el melanoma maligno metastati- zante con dosis de 5mg/m2/día hasta 700 mg/m2/día en 40 pacientes. A las 5 semanas se vio en 6 pacientes una remisión parcial y en otros 6 bloqueó la metasta- tización (enfermedad estable). La toxicidad fue baja y se encontró una relación dosis respuesta (12). En otros estudios se combinó con interleukina-2 (IL-2) porque la melatonina realza la estimulación modula- da de la IL-2 en el sistema inmunitario contra la pro- gresión tumoral. Esto se probó en 14 pacientes con melanoma metastásico intratable usando melatonina como complemento de IL-2 más naltrexon; la terapia incrementó significativamente el número de linfoci- tos Th1 y suprimió los Th2, representando el criterio pronostico más favorable en la inmunoterapia anti- cancer mediada por IL-2 (41,42) A dosis fisiológicas la melatonina es citostática e in- hibe la proliferación de células cancerígenas in vitro a través de efectos específicos en el ciclo celular. En concentraciones farmacológicas, la melatonina de- muestra actividad citotóxica en células tumorales. En ambas concentraciones, fisiológicas y farmacológi- cas, la melatonina actúa como agente diferenciador en algunas células tumorales y disminuye su estatus invasivo y metastásico mediante alteraciones en ad- hesiones moleculares y manteniendo una brecha en la comunicación de la unión intercelular (22). En otros tipos de células cancerígenas, la melatonina, sola o en combinación con otros agentes, induce la apopto- sis celular (43). La melatonina reduce el crecimiento tumoral en modelos experimentales in vivo (44) y la proliferación y las propiedades invasivas de las célu- las tumorales in cultivos (45). Aunque como hemos visto existen diferentes estu- dios que demuestran el papel radioprotector de la melatonina debido a sus propiedades antioxidantes (18,19,21,22,36-40) no existe hasta la fecha nada pu-