Anales de la RANM

66 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ESFINGOLÍPIDOS SENCILLOS CON ACTIVIDAD BIOLÓGICA Félix M. Goñi Urcelay Año 2018 · número 135 (01) · páginas 65 a 71 endo de qué componentes estén unidos a la esfingo- sina de base. Por ejemplo, si hay una cadena acílica (proveniente de un ácido graso) unida a la esfingo- sina a través de un enlace amida, tendríamos una ce- ramida. Si a su vez se le añade también un grupo fos- focolina al hidroxilo C1 de la ceramida, tendríamos una esfingomielina. Los grados de variabilidad au- mentan considerablemente si tenemos en cuenta que la cadena acílica puede estar o no insaturada (una o más veces) y que puede tener longitud variable (de 2 a 28 átomos de carbono). Además, existe la posibili- dad de que la cabeza polar unida al hidroxilo C1 ten- ga mayor complejidad, como es el caso de los cere- brósidos y gangliósidos que exhiben glícidos o cade- nas de glícidos, que en ocasiones contienen también ácido siálico. Más recientemente, en la última década ha habido estudios que han explorado diversas posib- ilidades de modificación de la cadena de esfingosina, lo que ha llevado a definir nuevas subfamilias como los dihidroesfingolípidos (11) y los desoxiesfingolípi- dos (12), cada uno de los cuales con sus propiedades y efectos distintos. De estas subfamilias se describen nuevos miembros cada año y solo unos pocos de ellos han sido aún caracterizados. El efecto biológico de la esfingosina fue descrito pri- meramente por Hannun y cols. (5), quienes indicaron que el más sencillo de los esfingolípidos era capaz de inhibir la proteína quinasa C en plaquetas humanas. Los parámetros moleculares (área molecular, poten- cial de superficie, presión de colapso y contribución del momento dipolar) de la esfingosina fueron medi- dos por (13) en monocapas en la interfase aire/agua. La esfingosina tiene un comportamiento tensioactivo anfifílico (14). En la configuración protonada, a pH 6,0, la esfingosina exhibe una transición termotrópica ordenado-desordenado a 30 ºC. Esta transición cam- bia a 39 ºC a pH 10 (15). El pK a de la esfingosina se ha descrito en un rango desde 8,9 – 9,1 (15) hasta 6,6 (16), quizá dependiendo de la concentración o del entorno lipídico. Además, Sasaki y cols. (16) indican que hay una transición estructural en la red de puen- tes de hidrógeno de la esfingosina que pasan de ser intra- a ser inter-moleculares. Esta transición es de- pendiente de pH ya que aparece en el rango de 6,7 a 9,9. Suponiendo una naturaleza parcialmente cat- iónica a pH neutro, la esfingosina ha sido utilizada para preparar liposomas cargados positivamente, que pudieran interactuar con diversas macromoléculas, incluyendo DNA y varias enzimas (17). La carga neta positiva es algo inusual en un lípido (Tabla 1) y po- dría ser biológicamente relevante a la hora de inter- actuar con fosfolípidos negativamente cargados en las membranas, ya que hay procesos como la fusión sen- sible al pH (18) o la formación de pares iónicos de lípidos catiónicos y aniónicos que parecen ser impor- tantes en procesos celulares (19). En este mismo con- texto, puede ser también relevante la interacción elec- rostática entre la esfingosina y lípidos con carga neta negativa, que pueden ser especialmente abundantes en algunas membranas, como la fosfatidilserina en la monocapa interna de la membrana plasmática. Una propiedad interesante de la esfingosina es su ca- pacidad para permeabilizar membranas para solutos pequeños (Tabla 1). Esto fue demostrado por Siskind y cols. (20) utilizando métodos electrofisiológicos, y también por Contreras y cols. (14), midiendo el flu- jo de solutos acuosos inducido por esfingosina en liposomas y membranas de ‘fantasmas’ (membra- nas de eritrocito reconstruidas). Estos últimos au- tores interpretaron el efecto como un resultado de las propiedades rigidificantes de la esfingosina, an- teriormente descritas (15, 21). Este fenómeno esta- bilizaría los dominios gel en membranas, aumenta- do sus temperaturas de transición y la cooperativi- dad de las mismas. Por tanto, la coexistencia de do- minios gel y fases fluidas en membranas plasmáti- cas sería la causante de la permeabilización. Estudios centrados en el uso de vesículas unilame- lares gigantes (GUVs) han revelado que la esfingo- sina da lugar a diferentes patrones de formación de dominios en función de los lípidos presentes (22). En una matriz de glicerofosfolípidos, la esfingosi- na segrega en dominios de tipo gel, de acuerdo con Contreras y cols. (14), mientras que la presencia de colesterol aumenta la miscibilidad y disuelve esos dominios en función de la concentración de coles- terol presente (22). Dos manuscritos más recien- tes han arrojado más luz sobre el fenómeno de per- meabilización inducida por esfingosina. Zupancic y cols. (23) encontraron, gracias a técnicas de fluo- rescencia, que la esfingosina facilitaba la formación de fases gel, ya que rigidificaba las bicapas forma- das por fosfatidilcolina o mezclas de fosfolípidos y colesterol (Chol). Estos autores también encon- traron que en liposomas preparados para mimeti- zar el entorno acídico liposomal, se necesitaron concentraciones de esfingosina más altas (o tem- peraturas más bajas) para formar las fases gel (23). La otra contribución, de nuestro laboratorio (24), indica que la interacción de la esfingosina con fos- folípidos con carga neta negativa (por ejemplo bi- capas que contengan ácido fosfatídico acompaña- ESFINGOSINA Tabla 1. Propiedades biofísicas principales de esfingolípidos sencillos