Anales de la RANM

161 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 METASTATIC COLORECTAL CANCER Eduardo Díaz-Rubio An RANM · Año 2018 · número 135 (02) · páginas 160 a 168 Desde la mitad del siglo pasado el tratamiento del cán- cer colorrectal metastásico (CCRm) ha tenido una enor- me evolución, gracias, a la incorporación de nuevos fár- macos, un mejor diagnóstico de la enfermedad, una ex- quisita evaluación de la eficacia, mejores conocimientos de la biología tumoral, un enfoque multidisciplinario, desarrollo de plataformas moleculares y en definitiva un gran esfuerzo de investigación clínica. Sin embargo a pesar del progreso que se ha realizado en el CCRm, con la introducción del moderno arsenal del tratamiento médico, la cirugía, las técnicas de terapia lo- coregional, el diagnóstico por la imagen, y la medicina de precisión, son numerosos los retos que aún quedan por delante. Es evidente que algunos pacientes pueden conseguir largas supervivencias e incluso la curación de la enfermedad, pero la mayoría sigue teniendo supervi- vencias que por media no sobrepasan los 30 meses. Algunos aspectos históricos de relevancia En 1957 Charles Heidelberg en la Universidad de Wis- consin descubrió el 5-Fluoruracilo, un fármaco que transformaría el escenario del tratamiento del CCRm. Su acción antimetabólica de incorporación al DNA y en parte al RNA hará que pronto empiece a utilizarse. De esa manera los trabajos de Charles Moertel en los años 60 del siglo pasado consiguen aumentar la superviven- cia global (SG) del CCRm de una media de 5 meses a 9 meses. No obstante en aquel momento uno de los mayo- res problemas era cómo llevar a cabo una evaluación co- rrecta de la eficacia de los fármacos; ya que de lo único que se disponía era de la exploración física manual o de una radiografía simple de abdomen. Sin embargo poco a poco la imagen cobra protagonismo con la aparición de las nuevas técnicas: la ecografía abdominal, la tomo- grafía computarizada, la resonancia magnética y más re- cientemente el PET-TAC. En 1979 aparecen los criterios de evaluación de respuesta de la OMS, y más adelante en el año 2000 los RECIST, en el 2009 el RECIST 1.1, y el PERCIST y finalmente los irRECIST. En 1960 este viejo roquero, el 5-Fluorouracilo, se uti- lizaba en monoquimioterapia, si bien rápidamente di- ferentes estudios de laboratorio pusieron de manifiesto que su acción citotóxica era mayor cuando había am- bientes ricos de folatos lo que aumentaba la inhibición de la timidilato sintetasa, surgiendo así la modulación bioquímica con leucovorín. Un hecho del máximo inte- rés es que la administración del 5-FU en forma de infu- sión continua le convertía en un fármaco con actividad y toxicidad diferente respecto a la forma “bolus” . Fue así como diversos grupos Europeos (entre ellos el español TTD) se lanzaron al desarrollo de esquemas de infusión continua que hoy en día han reemplazado a la forma “bolus” . Con estos cambios se llegaba en el CCRm a una tasa de respuesta (RR) del 20%, tiempo a la progresión (TTP) de 6 meses y SG de 12 meses. Aún así el CCRm era considerado como un tumor quimio-resistente. En el año 2000 aparecen tres fármacos citotóxicos: el irinotecán, el oxaliplatino y una fluoropirimidina oral, la capecitabina. Los dos primeros presentaban siner- gismos con el flurouracilo o con las fluoropirimidinas orales y así nacieron los regímenes tipo FOLFOX, FOL- FIRI, IFL, XELOX y XELIRI (2,3). A partir de aquí el CCRm se consideró como quimiosensible, con RR del 50%, TTP de 8 meses, y SG de 20 m. Comenzaron ade- más las segundas y terceras líneas. Finalmente en el año 2004 entramos en la era biológica con la llegada de los agentes antidianas. Aparecen fár- macos dirigidos frente el EGFR, como el Cetuximab y el Panitumumab, y antiangiogénicos como el Bevacizu- mab. La RR llega al 70%, el TTP a 12 meses y la SG a los 25 meses. Es la era de los biológicos y el CCRm se con- vierte así en un tumor bio-sensible. Desde entonces hasta la actualidad han aparecido nue- vos antiangiogénicos como el Aflibercept y el Regora- fenib y recientemente un antimetabolito como el TAS- 102. De esta manera se ha llegado a la conclusión que los pacientes que más se benefician son los que reciben más líneas de tratamiento, desarrollándose la idea del continuo del tratamiento donde se intercalan tratamien- tos de mantenimiento e incluso periodos de descansos. Actualmente la SG media global del CCRm en el año 2018 se sitúa en los 30 meses, lo que ha sido demostrado en grandes estudios como el CALGB, PRIME, FIRE-3, PEAK, y los de mantenimiento como el MACRO, AIO 0207, y el CAIRO 3 (2,3). Los dogmas y los paradigmas están para romperlos Clásicamente se ha considerado que el tratamiento de la enfermedad metastásica es la quimioterapia y que la ci- rugía tiene para estos casos un papel poco relevante. Sin embargo a partir del año 2000 comienzan a aparecer ex- celentes trabajos demostrando que en aquellos pacientes que solo existen metástasis hepáticas, y cuando éstas son técnicamente resecables, los pacientes pueden conseguir una cirugía R0 y con ello largas supervivencias (1). Más aún, enfermos cuyos tumores de entrada no eran reseca- dos podían llegar a serlo gracias a una quimioterapia pre- via de conversión o de reducción. Este concepto revolu- cionario ha cambiado drásticamente el panorama de los pacientes con CCRm, lo que ha sido contemplado en las sucesivas guías de ESMO (2) y en las de la NCCN (3). Otro dogma en revisión se refiere a los tumores sincró- nicos que tienen “ d´amblé ” metástasis y presencia de tu- mor primario. Aunque la práctica habitual es que estos pacientes sean tratados con quimioterapia para control de las metástasis y que el tumor primario solo sea extir- pado en caso de generar problemas locales, diferentes estudios retrospectivos indican que la cirugía del pri- mario de entrada podría ser beneficiosa en términos de aumento de la supervivencia global (4). Los motivos po- drían estar relacionados con la prevención de las com- plicaciones, el poder practicar una cirugía reglada, y en disminuir la influencia del tumor primario sobre el cre- cimiento de las células tumorales en las metástasis, inhi- biendo además la vascularización. Aunque se necesitan estudios prospectivos no cabe duda de que la tendencia parece estar cambiando. Un tercer paradigma en revisión es la localización del tumor primario en la enfermedad metastásica, ya que los estudios del CALGB 8045, FIRE-3, PRIME, PEAK, CRYSTAL, etc, han puesto de manifiesto que los tumo- res de colon izquierdo tienen mejor pronóstico y que res- INTRODUCCIÓN