Anales de la RANM

163 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 METASTATIC COLORECTAL CANCER Eduardo Díaz-Rubio An RANM · Año 2018 · número 135 (02) · páginas 160 a 168 tiva tener una SG más consistente. Lo anterior tiene es- pecial relevancia para conocer los pacientes que pueden tener un mayor beneficio de la integración de la cirugía de metástasis. Por otro lado el tema de la secuenciación sigue sin respon- derse. No sabemos cual es la mejor primera línea, ni tam- poco la segunda o la tercera línea. A pesar de los grandes esfuerzos realizados a través de los estudios PEAK (14) (15), FIRE3 (16) o CALGB 8045 (17), la estrategia tera- péutica en pacientes RAS WT sigue siendo un desafío. Saber si es mejor comenzar con un anti-EGFR o un an- tiangiogénico precisa de estudios bien diseñados como el “Sequence” del TTD (pacientes RASWT de lado izquier- do), en el que esté bien establecida la secuencia a seguir marcando con precisión la primera línea (FOLFOX pani- tumumab vs FOLFOX bevacizumab) y la segunda línea (FOLFIRI bevacizumab y FOLFIRI panitumumab). En todo caso precisamos incorporar nuevos fármacos, es- pecialmente en aquellos pacientes con un peor pronóstico, como por ejemplo los que presentan mutaciones en BRAF. Para estos casos la historia nos demuestra que la estrate- gia de un gen, un fármaco no es real en CCRm, ya que se producen escapes en las vías de señalización que generan resistencia. Por lo tanto dos o mejor tres fármacos parece más realista. En este aspecto habrá que esperar a los en- sayos fase III en marcha para contestar a estas preguntas. Los estudios moleculares llevados a cabo por el gru- po de Volgestein (18), del “Cancer Genome Atlas Net- work” (19), y del Grupo de Consenso de la Clasifica- ción Molecular (20), han puesto de manifiesto la im- portancia de las alteraciones genómicas en el CCR, tanto en relación a la carcinogénesis, como a su pa- pel pronóstico y predictivo para determinadas tera- pias. La medicina de precisión es un concepto que de- riva de la medicina molecular y que se refiere a que una vez hecha la caracterización del genoma tumoral y por tanto identificadas las alteraciones moleculares, los pacientes deberían ser tratados en función de ellas (21); ya en ensayos clínicos o bien en el contexto de la medicina clínica si existen fármacos dirigidos ac- cionables. En el año 2008 se estableció de manera fehaciente que los pacientes con CCRm que tenían una mutación del gen KRAS en el exón 2 (codón 12 y 13) no deberían re- cibir un tratamiento con un anti-EGFR, y más recien- temente en 2013 tras los estudios PRIME y CRYSTAL esta situación se ha extendido a los exones 2, 3 y 4 del KRAS, así como a estos mismos exones en el NRAS (22). Todo ello suma alrededor de un 60% de pacien- tes con mutaciones resistentes al anti-EGFR. Adicio- nalmente un 8-10% presentan mutaciones en BRAF (V600E) lo que les confiere un peor pronóstico y resis- tencia a los tratamientos anti-EGFR, aunque su papel predictivo no ha podido ser demostrado taxativamen- te. Más allá de RAS y BRAF otras mutaciones han sido descritas; como las amplificaciones (20%) de MET y HER2, mutaciones en EGFR y mutaciones /alteracio- nes en PI3KCA, HER3 y PTEN. Estas alteraciones mo- leculares pueden presentarse de novo o adquirirse tras un tratamiento con un anti-EGFR, salvo la mutación en EGFR que es claramente adquirida (23) (24) (25) (26) (figura 2). Todo lo anterior ha dado lugar a una serie de ensayos clí- nicos (fase I-II) diseñados en función de las alteraciones moleculares existentes y cuyos resultados se esperan para dentro de poco. En la tabla 2 se exponen algunos de los ensayos en marcha. IMPLEMENTACIÓN DE LA MEDICINA DE PRECISIÓN Figura 2. Alteraciones moleculares más frecuentes en el CCRm que son predictivas para el tratamiento Tipo de alteración molecular Ensayo Clínico KRAS WT 1ª línea Nuevos anti-EGFR/Her3 Anti-EGFR+TKIs ERBB+inhibidor PI3K Progresión tras anti- EGFR KRAS WT Nuevos anti-EGFR (SYM004) Combinaciones anti- EGFR+inhibidores MEK Progresión tras anti- EGFR HER2 alterado Terapias duales anti-HER2 KRAS y MET alterado Anti-EGFR+inhibidores MET Cuádruple negativo (KRAS, NRAS, BRAF, PI3KCA) WT Anti-EGFR+TKIs ERBB KRAS mutado Anti-EGFR+inhibidores MEK Nuevos anti-EGFR/ HER3+inhibidores MEK BRAF mutado Anti-IGFR+inhibidores MEK NRAS mutado Inhibidores MEK+inhibidores PI3K PIK3CA mutado Inhibidores PI3K Tabla 2. Alteraciones moleculares y ensayos clínicos en marcha