Anales de la RANM

164 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 METASTATIC COLORECTAL CANCER Eduardo Díaz-Rubio An RANM · Año 2018 · número 135 (02) · páginas 160 a 168 Hay varios ejemplos de estudios con éxito en el campo de la medicina de precisión. El estudio Heracles (27) se llevó a cabo en pacientes que tenían en sus tumores mutacio- nes o sobreexpresiones del HER2, utilizándo dos fárma- cos anti-HER2 (Trastuzumab y Lapatinib), aumentando la tasa de respuestas y la SG en pacientes con mal pro- nóstico que habían progresado a quimioterapia, Bevaci- zumab o anti-EGFR. También existen datos de enorme interés en pacientes con BRAF mutado. El estudio TRIBE que combinó un triplete quimioterápico (FOLFOXIRI) con Bevacizumab (28), al igual que el ensayo SWOG S1406 utilizando la combinación de Vemurafenib (inhibidor de BRAF) con Cetuximab e Irininotecán (29), produjeron una llamati- va tasa de respuestas. Interesantemente (30) los pacien- tes con BRAF mutado que son tratados con 3 fármacos tienen una mayor SLP y tasa de respuestas que si reciben monoterapia con fármacos anti-BRAF o dobletes (anti- BRAF + anti-EGFR). En este sentido es muy importan- te el estudio en marcha denominado BEACON (31) que está evaluando en pacientes BRAF mutados (que han re- cibido 1-2 líneas previas de tratamiento) la combinación de un triplete con un anti-BRAF (Encorafenib), un anti- MEK (Binimetinib) y un anti-EGFR (Cetuximab), frente a una rama con un doblete (anti-BRAF + Cetuximab) y frente a una rama control con quimioterapia más un an- ti-EGFR. Por último no olvidemos que aunque raros, hay tumo- res que tienen una alteración en el gen de fusión NTRK, y que para estos casos ya han sido aprobados por la FDA fármacos específicos como el entrectinib o larotrectinib. Con todo ello cabe preguntarse si no deberíamos utilizar, en el momento del diagnóstico del CCRm, un panel de genes que incluyera al menos todos aquellos genes para los que puede haber un tratamiento dirigido. No debe- mos olvidar que hoy existen plataformas NGS muy po- tentes (como Foundation One) que son capaces de ana- lizar mutaciones en más de 300 genes, reordenamientos genéticos, estudio de MSI e incluso conocer la carga tu- moral mutacional. Son sin duda tecnologías que en la medida en que vayamos teniendo más dianas accionables con fármacos, se van a hacer más necesarias y que se con- vertirán en unos años de obligada utilización en la clíni- ca del día a día. La nueva Clasificación Molecular: A partir del año 2012 diversos grupos han tratado de lle- var a cabo una clasificación molecular del CCR atendien- do a diversos criterios según la vía molecular alterada (inestabilidad de microsatélites, RAS, RAF, vía Wnt) y de acuerdo al comportamiento del estroma (mesenquimal, inmune, etc). Esta necesidad está determinada en tanto que el CCR es un enfermedad muy heterogénea y diná- mica lo que se traduce en una incertidumbre pronostica y en una gran diversidad de casos en relación a la respuesta a los tratamientos. Estas clasificaciones moleculares están basadas en la expresión génica estudiada a través de “mi- croarrays”, pero en modo alguno han sido uniformes, lo que ha sido motivo de la creación de un consorcio inter- nacional para intentar unificarlas y que finalmente a tra- vés de la utilización de datos en gran escala y mediante un modelo matemático “markovniano” ha dado sus fru- tos (20). De esta manera se ha podido clasificar al CCR en 4 grupos que en esencia se exponen en la tabla 3. Esta clasificación molecular tiene una gran importancia no solo para el mejor conocimiento del CCR, sino ade- más por que informan sobre el pronóstico y por cuanto identifica alteraciones moleculares o patogénicas que son enormemente útiles para plantear tratamientos dirigidos en ensayos clínicos. Una nueva arma: la Inmunoterapia: No es de extrañar que ASCO a través de la revista “Jour- nal Clinical Oncology” haya nominado a la inmunotera- pia como el mayor avance del año 2015, 2016 y 2017 (32) (33) (34) gracias al desarrollo de los inhibidores de los “checkpoints” (anti-CTLA4 y los anti-PD1 y anti-PDL1). Estos fármacos han cambiado la historia natural de dis- tintos tumores como el melanoma, cáncer de pulmón, tu- mores uroteliales, cáncer de cabeza y cuello, tumores he- matológicos, etc. Entre sus logros cabe destacar el trabajo seminal lleva- do a cabo en tumores hipermutados (con MSI), fun- damentalmente en CCRm (35). Aunque es un fase II con un número muy limitado de pacientes que reci- bieron Pembrolizumab (anti-PD1) tras más de dos lí- neas de tratamiento, los resultados han sido muy lla- mativos respecto a la tasa de respuesta, la SLP y la SG. Es preciso añadir que los tumores con MSI represen- tan solo el 4-8% de todos los CCRm y que frecuente- mente tienen mutaciones en BRAF siendo su pronos- tico muy malo. Estos resultados con un anti-PD1 son muy brillantes y han sido confirmados con el estudio CheckMate-142 utilizando Nivolumab solo o combi- nado con Ipilimumab (36). Subtipo molecular Frecuencia Características CMS1 MSI Inmune 14% Hipermutados Mutaciones BRAF Infiltración Inmune CMS2 Canónico 37% Inestabilidad cromosómica Tipo epitelial Activación de Wnt y MYC CMS3 Metabólico 13% Epitelial Disregulación metabólica KRAS mutado CMS4 Mesenquimal 23% Invasión estromal Activación TGFβ Angiogénesis Tabla 3. Clasificación molecular del CCR