Anales de la RANM

165 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 METASTATIC COLORECTAL CANCER Eduardo Díaz-Rubio An RANM · Año 2018 · número 135 (02) · páginas 160 a 168 Todo ello pone de manifiesto que los tumores conMMRD estimulan el sistema inmune al tener una mayor carga de neoantígenos y que los anti-PD1 levantan el freno inmu- ne consiguiendo una importante respuesta antitumoral. Especialmente interesante es la asociación de determina- dos subtipos de la clasificación molecular de consenso con la respuesta a agentes inmunoterápicos. Así los tu- mores CMS1 son considerados como altamente inmu- nogénicos, mientras que el resto son inmunotolerantes (CMS 2, 3 y 4). Para el primer caso, levantar el freno inmunológico utilizando inhibidores de “checkpoints” cuando hay MSI, es sin duda la mejor opción. Para los segundos es preciso conocer en más profundidad el mo- tivo de la tolerancia. Efectivamente no es lo mismo que ésta sea debida a una mayor actividad del TGFb a que lo sea por un motivo estromal o mesenquimal. Recientes es- tudios utilizando inhibidores del TGB para los CMS 2 y 3 son altamente alentadores (37). También son esperanza- dores para estos subgrupos los recientes ensayos con la as- pirina capaz de potenciar la acción de los anti-PD1 (38). La biopsia líquida no solo permite el estudio de las alte- raciones moleculares sino que además atiende a cues- tiones muy importantes como son la heterogeneidad tumoral y el dinamismo de los tumores que obedecen a un modelo darwiniano evolutivo. Mediante las tecnologías modernas la biopsia líqui- da permite estudiar las células tumorales circulantes (CTC) y el DNA tumoral circulante (ctDNA). El aná- lisis de las CTC ha mostrado su interés para el pronós- tico del CCRm, pero no su papel como factor predicti- vo. Esto unido al hecho de que el 50% de los pacientes con CCRm no expresan CTC ha provocado que en la práctica clínica no se utilice su determinación. El es- tudio “VISNÚ” del grupo TTD que estratifica los pa- cientes en función del número de CTC puede aportar luz en este sentido. Por otro lado las nuevas tecnolo- gías permiten una mejor numeración de CTC y ade- más un análisis genómico del DNA, del RNA y de las proteínas, así como el cultivo de las CTC. Sin duda es una tecnología que tendrá mucho que aportar en el fu- turo (39) (40). En cuanto a la determinación del ctDNA en plasma, ésta se ha mostrado fiable en el 100% de los casos con CCRm (41). Lo anterior permite estudiar las mutaciones de RAS y de otros genes (tanto las alteraciones de “novo” como las adquiridas), y además hacerlo con seguridad y fiabi- lidad cuantas veces sea necesario (42). Por lo tanto pue- de servir para monitorizar la respuesta y para conocer el desarrollo de resistencias como la S492R del EGFR. Por otro lado el concepto de la selección tumoral bajo pre- sión terapéutica, y la desaparición de la mutación de re- sistencia tras un periodo de cambio de tratamiento, abre la puerta a la reintroducción de fármacos (“rechallenge”). Numerosos estudios en marcha harán de esta tecnolo- gía uno de los campos más prometedores de la persona- lización terapéutica. Concretamente los datos en enfer- medad localizada son impresionantes en cuanto al valor pronóstico del ctDNA (43). No cabe duda de que las técnicas actuales para analizar alteraciones moleculares tienen una enorme precisión, siendo algunas de ellas capaces de detectar fracciones alélicas mutadas (MAF) de hasta el 0.01%, lo que plan- tea la problemática de conocer cual es el porcentaje mí- nimo necesario para llevar a cabo la indicación de una determinada terapéutica. En cualquier caso es preciso subrayar que la correspondencia entre la determinación de las mutaciones de RAS en tejido y plasma es de alre- dedor el 90%, por lo que su implementación en la clíni- ca no debería constituir un problema (44) (45) (46) (47). Evidentemente la biopsia de tejido sigue siendo esen- cial ya que nos informa de las características histológi- cas, inmunohistoquímicas y moleculares del tumor; si bien tiene la limitación de hacerlo de un solo lugar y en un momento determinado. Una foto fija. La biopsia li- quida nos da un fotograma completo, que permite cons- truir la película evolutiva del tumor, ofreciendo infor- mación real de la carga tumoral, análisis de las alteracio- nes moleculares en distintos momentos de la enferme- dad, datos de los diferentes clones, y existencia de nue- vas mutaciones y de genes de resistencia. Su importan- cia es tal que ya se ha propuesto la transformación del clásico TNM en el TNMB, donde la biopsia líquida sería imprescindible (48). En definitiva la biopsia líquida es un complemento extraordinario a la biopsia de tejido. Integrar los datos de la genómica, epigenómica, trans- criptómica, estromales, y clínicos, es sin duda un gran reto para el CCRm (49). La relación que existe entre estos aspectos es muy fuerte, y también lo suficiente diferente como para que la suma de la información nos permita un tratamiento más individualizado. Por otro lado los estudios FIRE-3 y CALGB 8045 ponen de manifiesto que la clasificación molecular de consenso también se puede aplicar al CCRm y no solo a los tu- mores localizados. Por todo ello en el futuro será preciso que los ensayos clínicos aborden este problema. A continuación se expone un intento por nuestra parte de un algoritmo basado en el momento de la aparición de las metástasis en relación al tumor primario, la localización y los aspectos moleculares (figura 3) . En conclusión, que a pesar de los progresos realizados en el cáncer colorrectal metastásico aún siguen siendo enormes los retos que tenemos por delante. Las respues- tas a esta necesidad tiene que venir de la mano del aná- lisis de las alteraciones moleculares, el desarrollo de fár- macos accionables, y el estudio de la heterogeneidad y de la plasticidad de las células tumorales a través de la biopsia líquida. Se precisan nuevos estudios que utilizando las oportunida- des que nos ofrecen las herramientas actuales puedan mejo- rar los resultados de la supervivencia. LA BIOPSIA LÍQUIDA. EL TNMB INTEGRACIÓN DE TODA LA INFORMACIÓN CONCLUSIONES