Anales de la RANM

231 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ncRNAs EN LA COMUNICACIÓN CELULAR Santiago Ramón y Cajal An RANM · Año 2018 · número 135 (03) · páginas 230 a 236 Uno de los primeros científicos que habló del núcleo de las células y de la sustancia que había en su inte- rior, que llamó nucleína fue Miescher en el año 1869. En décadas posteriores se avanzó muy poco en el co- nocimiento de dicha sustancia hasta el descubrimiento del DNA en 1950, en el que se evidenció que el DNA llevaba todas las instrucciones de las células y que se transmitían de las células parentales a las células hi- jas. Posteriormente en el año 1953 Watson y Crick des- cubrieron la estructura del DNA utilizando las notas del laboratorio y gráficos de la Dra. Rosalind Franklin. En los siguientes años destacan los avances de Sanger, en los que describió el primer método para secuen- ciar las moléculas de DNA y que fue un gran punto de inflexión para el conocimiento del DNA (1). 2 años más tarde científicos de Genentec pudieron modificar genéticamente un organismo y producir somatosta- tina, insulina y hormona de crecimiento humana en microorganismos modificados. Cuatro años después, 1983, Kary Mullis publicó el primer artículo describi- endo la técnica de la polimerasa, o PCR. En 1984 co- menzó el proyecto del genoma humano, que culminó en el año 2003. Es de destacar asimismo que en 1990, la FDA aprobara el primer experimento de terapia génica en los EEUU y que el primer clonaje de un mamífero, la oveja Dolly, fue en el año 1996. Inicialmente se pensaba que la transformación tumo- ral era a partir de una única célula que iba acumulan- do mutaciones genéticas. Al final aquellas células más agresivas son las que iban a ser invasivas y capaces de dar metástasis (2). Hoy en día muchos grupos consid- eran que en la formación de un tumor maligno es nece- saria la cooperación clonal de más de una célula malig- na o clones tumorales malignos (3-5). Es difícilmente imaginable que una única célula pueda acumular las alteraciones genéticas que se requieren para que ten- gan todas las propiedades de agresividad y malignidad, incluyendo resistencia a apoptosis, inducir factores an- giogénicos, evitar la senescencia, generar sus propias señales de crecimiento….. Por tanto, en dicha cooper- ación clonal entre células, se tienen que complemen- tar dichas vías descritas por Hanahan y Weinberg (6), hace ya dos décadas. Por tanto, la cooperación clon- al conlleva que las células tienen que comunicarse en- tre sí y liberar sustancias y factores para que el con- junto de células pueda exhibir los rasgos de maligni- dad. La comunicación celular es a través de factores secretados directa o indirectamente, vía exosomas u otras vesículas extracelulares. Este concepto de comu- nicación y cooperación clonal ha sido demostrado en la formación de las metástasis. En diversos trabajos se ha observado cómo en las metástasis se observan vari- os tipos de clones y que sólo aquellos clusters celula- res complementarios son capaces de formar metásta- sis (7). Por tanto, cortar la comunicación celular entre dichos clones abre unas perspectivas clínicas franca- mente interesantes a corto y medio plazo. Hoy en día nuestro conocimiento se basa en el estu- dio del DNA codificante, es decir aquellos genes que dan lugar a un RNA mensajero, el cual se traduce en una proteína que es la que ejerce la función final. Estas dos acciones fisiológicas se denominan transcripción de DNA a RNA y traducción de RNA a proteína. Por tanto, muchas de las enfermedades actuales se basan en alteraciones genéticas a nivel del DNA o de la sín- tesis de las proteínas asociadas junto con alteraciones que pueden ser como mutaciones en el DNA, translo- caciones, amplificaciones génicas, pérdidas de secuen- cias génicas, etc. Asimismo son de gran relevancia las alteraciones epigenéticas en las que hay alteraciones de la transcripción de DNA a RNA generalmente por si- lenciamiento a nivel del promotor por metilación del mismo o por alteración de las histonas o proteínas que regulan la envoltura del DNA (1). Pero este paradigma cambió levemente en el año 1993, con la concesión del Premio Nobel a Sharp y Roberts, que describieron que la transcripción de DNA a RNA no es tan sencilla o directa, sino que ellos demostraron que hay variantes en dicha transcripción, con for- mación de múltiplos RNA’s a partir del mismo DNA. Es lo que se llama “splicing”(8). Dicha alteración de la transcripción conlleva gran variabilidad de proteí- nas. Por ejemplo, variantes del receptor de andróge- nos con proteínas anómalas o truncadas, pueden en- contrarse en carcinomas de próstata en los que todavía mantienen actividad y no pueden ser contrarrestadas con los fármacos actuales. En la actualidad se han descrito en torno a 20.000 genes que codifican para proteínas, que corresponden sólo en- torno al 2% del genoma. El resto del DNA son tránsci- tos que hasta hace pocos años se han considerado como DNA basura, ruido, o restos que se heredaban sin nin- guna función conocida o determinante (9). Dicho DNA no codificante o “basura” constituye una parte muy pequeña del genoma de las bacterias y su pro- porción va aumentando hasta los humanos, siendo en torno al 5% en bacterias, 15-20% en levaduras, más del 50% en gusanos y casi el 98% en humanos. De dichos RNA’s no codificantes se están describiendo diversos ti- pos, siendo los más representativos los microRNA’s, de los cuales se han descrito casi 2.000 en secuencias dife- rentes, de los antisens RNA más de 3.200, de los denom- inados small nucleolar RNA’s más de 1.500 y los denom- inados long coding RNA’s, de los que en la actualidad se conocen más de 5.000 (10). Los microRNA’s son secuencias de ARN monocatena- rios de entre 9 y 25 nucleótidos de longitud. Están im- plicados en la regulación génica post-transcripcional y probablemente también en la metilación del DNA. Ac- túan fundamentalmente unidos en las regiones 3’ de los RNA mensajeros de genes codificantes, y al unirse, lo que hacen es impedir su traducción en proteínas y por INTRODUCCIÓN EL PARADIGMA DE LA COOPERACIÓN CLONAL EN LA CARCINOGÉNESIS PARADIGMAS ACTUALES DE LA GENÉTICA MOLECULAR LOS NUEVOS CONCEPTOS DEL RNA NO CODIFICANTE