Anales de la RANM

232 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ncRNAs EN LA COMUNICACIÓN CELULAR Santiago Ramón y Cajal An RANM · Año 2018 · número 135 (03) · páginas 230 a 236 tanto, inhibir su función. Por tanto, la presencia de mi- croRNA’s en la mayoría de las situaciones conlleva el que los genes codificantes, a través de sus mRNA’s canónicos, no puedan producir las proteínas correspondientes. La alteración de los microRNA’s se está describiendo en muchos procesos de enfermedades humanas, tan- to a nivel de metabolismo, sistema inmunológico, pa- tología tumoral, e incluso a nivel fisiológico durante el desarrollo. Existe una gran variabilidad entre los diver- sos tipos celulares y los tumores, habiéndose publica- do miles de artículos describiendo alteraciones de los mismos en muchos tipos de enfermedades. En resumen, los microRNA’s pueden controlar lo que es la formación de las proteínas con un doble mecanis- mo. Por un lado, mecanismo supresor, es decir, inhibi- endo la formación de la proteína. Pero también pueden tener un efecto protumoral u oncogénico cuando inhi- ben a un microRNA que estaba evitando síntesis de un gen supresor tumoral. El paradigma por tanto de las vías de señalización canónicas, en las que hay varias proteínas que van transmitiendo una señal de una a otra, se modifica enormemente con la presencia de microRNA’s que pu- eden formar cortocircuitos en la transmisión de la se- ñal de una proteína a otra, con los denominados feed- backs positivos o negativos. Por tanto, la regulación de la traducción de señales es mucho más compleja de lo que se pensaba inicialmente. Los denominados long non coding RNA son secuencias de más de 200 pares de bases de longitud que pueden en ocasiones codificar proteínas de muy bajo peso molec- ular. Estos RNA’s pueden tener también un efecto reg- ulador epigenético a través del control de la remodel- ación de la cromatina y también a nivel del splicing de mRNA’s mensajeros, de factores de transcripción y espe- cialmente a nivel de la estabilidad de los mRNA’s mensa- jeros. Por tanto esta familia de más de 5.000 miembros de ácidos nucleicos tienen múltiples funciones, muchas de ellas desconocidas en la actualidad. Son importantes a nivel de las secuencias teloméricas, a nivel de la inacti- vación del cromosoma , y de una forma muy interesante, el control de muchos microRNA’s. Los long non coding RNA son capaces de atraer como “esponjas” algunos mi- croRNA’s e inhibir su función (Fig. 1). La descripción y conocimiento funcional de estos long non coding RNA, está complicando el conoci- miento de las enfermedades donde hay muchos fac- tores que puedan regular la transmisión de las se- ñales en un sentido o en otro, siendo ineludible por tanto la introducción de técnicas o aproximaciones como las de biología der sistemas u otros abordajes bioinformáticos. Todos los ARN de más de 200 nucleótidos que no se traducen en proteínas se clasifican colectivamente como ARN largos no codificantes (ARNnc) (11-13). De manera similar a los ARNm, los ARNnn son tran- scritos por la ARN polimerasa II y con frecuencia es- tán sujetos a modificaciones post-transcripcionales, como el límite de 5 ', la poliadenilación y el empalme de 3' (14). Aunque menos estudiados que los miRNA, ya se han descrito varios miles de lncRNAs y, gra- cias a los avances técnicos en las técnicas de secuen- ciación de RNA y los métodos de predicción com- putacional, el número total de lncRNAs identificados sigue aumentando (14,15). Definidos únicamente por su longitud, los lncRNAs constituyen la clase más grande de ncRNAs en el genoma de los mamíferos, y pueden categorizarse aún más en ncRNAs intergéni- cos largos (lincRNAs), RNAs antisentido (asRNAs), pseudogenes y RNAs circulares (circRNAs) (14,16). Los ARNnc cumplen una variedad de funciones al interactuar con el ADN, el ARN y las proteínas, y pu- eden describirse según su mecanismo de acción ha- cia su molécula interactiva como potenciadores, se- ñuelos, guías o andamios (17). El primer análisis de agrupamiento no supervisado de transcripciones individuales en diferentes tejidos reveló que el 78% de los ARNnc (en comparación con el 19% de los ARNm) se expresaron de una manera específica del tejido (18). A medida que avanzaban las técnicas de secuenciación, esta especificidad de expresión se había observado a nivel de células in- dividuales, e incluso se había observado una expre- sión diferencial de célula a célula por (19); Podría- mos confirmarlo en nuestros propios estudios (no publicados) en la línea celular de cáncer de mama triple negativo MB-MDA231. En el campo de la bi- ología del cáncer, el perfil de expresión de lncRNA se ha propuesto recientemente como un fuerte fac- tor pronóstico e incluso como un objetivo terapéu- tico (20). A pesar del creciente catálogo de lncRNAs, la may- oría de los productos de transcripción detectados permanecen funcionalmente sin anotar. La predic- ción de la función génica basada en la homología de secuencia para genes codificantes de proteínas es un reto (21). Por lo tanto, la clasificación de ARNnc requiere herramientas computacionales especializa- das o estudios funcionales de todo el genoma como se realiza actualmente mediante el uso de técnicas de eliminación de genes (por ejemplo, CRISPERi) (22). Figura 1. Los ceRNAs. lncRNA y mRNAs contienen el mismo elemento de enlace de miRNA (MRE) y están compitiendo por la unión a un miRNA. La presencia de ceRNAs determina la disponibilidad de los miRNAs y por lo tanto la traducción de proteínas. LONG NON CODING NG RNA Y ESPECIFICIDAD CELULAR ARN LARGOS NO CODIFICANTES