Anales de la RANM

233 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ncRNAs EN LA COMUNICACIÓN CELULAR Santiago Ramón y Cajal An RANM · Año 2018 · número 135 (03) · páginas 230 a 236 La expresión diferencial de lncRNAs se ha descrito en una variedad de afecciones patológicas que incluyen en- fermedades cardiovasculares, autoinmunes, neurodege- nerativas y particularmente en cáncer (23-26). El prim- er lncRNA reportado con una expresión aberrante en el cáncer fue el cáncer de próstata asociado a 3 (PCA3) (27), que se identificó mediante el análisis de visual- ización diferencial de las transcripciones en el cáncer de próstata humano normal. PCA3 fue el primer bio- marcador basado en lncRNA aprobado por la FDA para su uso en la práctica clínica. Desde entonces, ha dem- ostrado ser una prueba útil y no invasiva para el cáncer de próstata (28). En años posteriores, muchos otros ln- cRNAs han sido identificados por tener un valor alta- mente predictivo en el diagnóstico de diferentes tipos de cáncer. Entre ellos, la expresión desregulada del ln- cRNA HOTAIR, originalmente descrita en el cáncer de mama, está asociada con la progresión del cáncer en 26 tipos de tumores humanos (29,30). Recientemente, la aplicación de la secuenciación de próxima generación en una variedad de transcriptomas de cáncer diferen- tes descubrió miles de lncRNAs con expresión aberrante en diferentes tipos de cáncer (31). Estas cifras aumentan aún más cuando se toman en cuenta los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que están asociados con el cáncer (32). Con respecto a la metástasis, algunos lncRNAs se han asociado con tumores metastásicos más agresivos e in- cluso con colonización de células cancerosas en sitios de órganos específicos (33). Por ejemplo, en el carcinoma colorrectal, la expresión del ARNnc CCAT2 se correla- cionó con una mayor incidencia de metástasis hepáti- cas (34). Otro ejemplo es la asociación de niveles eleva- dos de HOTAIR con una mayor incidencia de metásta- sis hepáticas en el cáncer gástrico (35) y con metásta- sis cerebrales en el carcinoma pulmonar de células no pequeñas (36). A pesar de la enorme cantidad de lncRNAs descritos como que tienen una expresión aberrante en diferentes tipos de cáncer, hasta la fecha, solo unos pocos se han caracterizado funcionalmente [revisado en (31)]; los es- tudios existentes han identificado las funciones supreso- ras de tumores y oncogénicas de lncRNAs (31,37). La evidencia reciente indica que los lncRNAs pueden regular la expresión de genes en trans actuando como "esponjas" de miRNA (38-41). Estos lncRNAs reguladores de miRNA pertenecen a un grupo de RNA codificantes y no codificantes que se denominan colectivamente ceRNA (competidor de RNA endógeno) (40,42). La unión de miRNAs a lncRNAs se logra a través de MREs, los mismos elementos de secuencia que se usan para las interacciones de miRNA y mRNA. Los ceRNAs contienen MRE para uno o varios miRNAs, y se cree que la unión aísla a los miRNAs y, por lo tanto, permite la traducción de dianas miRNA endógenas (Fig. 1). En los últimos años, este concepto se ha descrito para la expresión de diferentes genes implicados en la pro- gresión tumoral. Un ejemplo de un lncRNA oncogé- nico es UCA1, que controla la disponibilidad de miR- 18A y, por lo tanto, determina la expresión del onco- gen YAP1 (43) (Fig. 2A). En contraste, el gen supresor de tumores PTEN está regulado por el ARNnc CCAT2 al actuar como un ARN competitivo para miR-21 (Fig. 2B) (44). En los últimos años, se han descrito muchos más ceRNAs en el cáncer. Además de secuestrar los miRNAs, también se ha in- formado que los lncRNAs compiten con los miRNAs al unirse directamente a los mRNAs. Se ha informado que los miRNAs inducen desestabilización de lncRNAs, sin embargo, algunos lncRNAs contienen precursores de miRNAs (45). Esto sugiere una interacción compleja en- tre lncRNAs y miRNAs, que en última instancia deter- mina la estabilidad y la traducción de mRNAs que codi- fican proteínas. En particular, estudios recientes han revelado que los ceRNAs tienen funciones importantes en la patogénesis del cáncer (46,47). Por ejemplo, las al- teraciones en la expresión de factores clave en las vías de señalización oncogénicas, como BRAF, se han rela- cionado con cambios en el nivel de ceRNAs (48,49). Es- tamos empezando a comprender estas complejas inter- acciones moleculares, su lugar en las redes reguladoras funcionales que controlan los procesos celulares y sus implicaciones en el cáncer (50). En primer lugar, estamos ante un gigantesco puzle y caos molecular, según los paradigmas actuales. Hay cientos o miles de alteraciones moleculares en los tumores ma- lignos. Como se mencionaba, más de 2.000 alteraciones genéticas constitutivas ya se han descrito, a nivel de ge- nes codificantes, incluyendo miles de translocaciones. Ahí hay que sumar el papel funcional y patogénico de los microRNA’s y de los long non coding, así como de las al- teraciones epigenéticas. Todo ello hace que estemos ante lncRNAs EN CÁNCER INTERACCIÓN lncRNA Y miRNA Figura 2. lncRNAs (ceRNAs) y el cáncer. Los LncRNAs pueden actuar como oncogenes o como supresores de tumores, como lo ejemplifica el rol UCA1 y CASC2. SITUACIÓN DEL PROBLEMA ACTUAL