Anales de la RANM

234 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ncRNAs EN LA COMUNICACIÓN CELULAR Santiago Ramón y Cajal An RANM · Año 2018 · número 135 (03) · páginas 230 a 236 un auténtica sopa de letras en la mayoría de los casos, cuando se realizan estudios completos de expresión génica, de proteómica, de metabolómica o de factores de señalización celular. Además, el paradigma molecular está promoviendo nu- merosos ensayos clínicos, con la idea que inhibición de determinadas alteraciones oncogénicas pueden tener un efecto beneficioso para los pacientes. Son ensayos clínicos denominados tipo Basquet, en los que se trata a los pa- cientes en función de las alteraciones genéticas que pue- dan ser inhibidas. No obstante, hay que reseñar que no siempre conllevan una mejor respuesta al tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones del oncogén B-RAF caracte- rísticas de más de un 50% de los melanomas, responden positivamente a inhibidores específicos durante meses o incluso algunos años. Por el contrario, en los adenocarci- nomas de colon con la misma mutación y tratados con los mismos inhibidores, la respuesta es negativa, observán- dose generalmente una reactivación del tumor. En las vías de señalización oncogénicas clásicas (PI3K / AKT / mTOR o RAS / MAPK), deben existir capas adi- cionales de regulación, para explicar los procesos especí- ficos de tejidos y órganos. Nuestra hipótesis es que la es- pecíficidad según tipo celular puede ser mediada por la interacción entre lncRNAs y miRNAs. Sobre la base del concepto de ceRNAs, la expresión específica según tejido y células de los lncRNAs podría ser un mecanismo clave para apoyar la regulación específica de las vías de señali- zación. En este sentido, el perfil de traducción (es decir, el proteoma) de los ARNm regulados por miARN puede re- gularse mediante la expresión específica de tipo celular de los “long non coding RNA”. Por tanto, la interacción entre lncRNAs y miRNAs podría afectar las cascadas de señali- zación al modular la activación de proteínas dentro de las vías de una manera específica (Fig.3). Este mecanismo propuesto a nivel intracelular, tam- bién puede extenderse a la comunicación entre di- ferentes células. Los miRNAs no solo actúan en las células en las que se transcriben, sino que también pueden transferirse a diferentes células (nivel inter- celular). En este sentido, la interacción entre miR- NAs y lncRNAs sugiere muchos paralelismos con las interacciones hormona-receptor. Las hormonas son liberadas como factores solubles por la célula do- nante, interactúan selectivamente con los receptores de la célula objetivo y activan las cascadas de seña- lización que finalmente alteran el fenotipo de la cé- lula receptora. Se ha demostrado que los miRNAs se liberan en el espacio extracelular, y los lncRNAs se expresan de una manera específica de órgano, tejido o tipo celular. Como se describió anteriormente, la abundancia de lncRNAs puede determinar en última instancia el efecto de los miRNAs en la expresión de genes codificantes de proteínas. Por lo tanto, como ocurre en el modelo de receptor de hormonas, la ex- posición al mismo miARN puede resultar en altera- ciones específicas de tipo celular que dependen de la expresión de los ncARN. En resumen, se considera que estamos ante un rom- pecabezas con miles de piezas, tanto de alteraciones genéticas codificantes como no codificantes, epige- néticas, bioquímicas, etc. Hay un gran desconoci- miento todavía del papel de los RNA no codifican- tes, así como de la especificidad tisular de los mis- mos. En conclusión, con los actuales paradigmas de biología molecular y celular, no se puede explicar el enorme puzle de factores implicados en la seña- lización celular y la especificidad tisular y celular. El arsenal de long non coding RNA puede repre- sentar la llave para avanzar en el conocimiento de la comunicación celular y de la especificidad celu- lar y bioquímica. 1. Portin P. The birth and development of the DNA theory of inheritance: sixty years since the discovery of the structure of DNA. J Genet 2014;93(1):293-302. 2. McGranahan N, Swanton C. Biological and therapeutic impact of intratumor heterogeneity in cancer evolution. Cancer Cell 2015;27(1):15-26. 3. Chapman A, Fernandez del Ama L, Ferguson J, Kamarashev J, Wellbrock C, Hurlstone A. Heterogeneous tumor subpopulations cooperate to drive invasion. Cell Reports 2014;8(3):688-695. 4. Cheung KJ, Ewald AJ. A collective route to metastasis: Seeding by tumor cell clusters. Science 2016;352(6282):167-169. 5. Ramon Y Cajal S, Capdevila C, Hernandez-Losa J, et al. Cancer as an ecomolecular disease and a neoplastic consortium. Biochim Biophys Acta 2017;1868(2):484-499. 6. Hanahan D, Weinberg RA. 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