Anales de la RANM

249 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 BASES MOLECULARES DEL HIPOCRECIMIENTO HUMANO Jesús Argente Oliver An RANM · Año 2018 · número 135 (03) · páginas 242 a 253 total o parcialmente, la talla perdida. La medida en que el hipocrecimiento puede ser compensado depende de di- ferentes factores: edad de inicio, gravedad y duración del fracaso en el crecimiento, etiología y patogénesis de la en- fermedad y, también, de factores individuales propios de cada sujeto. 3.1.6. Enfermedades endocrinológicas 3.1.6.1. Deficiencia de GH (DGH) El porcentaje de retrasos de crecimiento de origen endo- crinológico es muy escaso (5 %) y en concreto, las DGH suponen menos de un 1-2% de los hipocrecimientos (in- cidencia: 1:3.500-1:10.000 RN vivos). La DGH puede pre- sentarse de forma aislada o asociado a otras deficiencias hipofisarias (hipopituitarismos) y puede ser congénita (alteraciones genéticas) o adquirida (tumores, traumatis- mos, histiocitosis, infecciones y radioterapia, entre otras). En la mayoría de los casos, la DGH es idiopática y sólo en aproximadamente un 20 % de los casos es posible identi- ficar una causa orgánica responsable. En las formas idio- páticas, es frecuente el hallazgo en la RM craneal de de- terminadas anomalías morfológicas, como son: hipopla- sia hipofisaria, tallo hipofisario ausente o muy reducido y neurohipófisis ectópica. Estas anomalías estructurales, de etiopatogenia no acla- rada pueden presentarse asociadas (síndrome de sección del tallo hipofisario) o separadas y su presencia conlleva un mayor riesgo de desarrollar otras deficiencias hipofi- sarias. Se supone que un 5-30 % de las formas idiopáti- cas tendrían una base genética, bien por mutaciones en el gen de GH ( GH1 ; deficiencia o GH biológicamente in- activa) o del receptor de la hormona hipotalámica libe- radora de GH ( GHRHR ), que condicionarían una DGH aislada (16), o bien por mutaciones en genes que codifi- can para factores de transcripción implicados en el desa- rrollo de la hipófisis ( HESX1, POU1F1, PROP1, LHX3 y LHX4 ), que condicionarían deficiencias hipofisarias múl- tiples ( Figura 5 ) (17,18). 3.1.6.1.a Clasificación de la deficiencia aislada de GH El gen de GH está conformado por 5 loci estructural- mente similares: GH1, CSHP, CSH1, GH2 y CSH2 en 17q22-24 ( Figura 6 ). El déficit genético de GH se asocia con al menos cuatro alteraciones mendelianas: 2 formas autosómicas recesivas (DAGH Tipo IA y IB), una forma autosómico dominan- te (DAGH Tipo II) y una forma ligada al cromosoma X (DAGH Tipo III). DAGH Tipo IA Fue descrita en 1970 por la Dra. Illig en tres niños suizos con alteración muy importante del crecimiento y aparen- te deficiencia de GH. La longitud al nacimiento es nor- mal o ligeramente disminuida, con presencia de hipo- glucemias agudas graves y retraso de crecimiento seve- ro a los seis meses de vida postnatal (16). La respuesta al tratamiento con GH es extraordinaria, si bien en algunos casos la producción de anticuerpos contra GH puede de- tener el crecimiento. Pueden presentar mutaciones va- rias y deleciones en homocigosis de GH1 variables en ta- maño (6,7kb, 7kb, 7,6kb y 45kb) ( Figura 7 ). Figura 5. Representación esquemática de los genes centrales y perifé- ricos en donde se han demostrado mutaciones que cosegregan con el fenotipo de talla baja, cursando con deficiencia aislada de GH o defi- ciencia combinada de hormonas hipofisarias, o con niveles normales o elevados de GH si el gen afecto es el del receptor de GH, STAT5b, IGF-I, IGFALS o receptor de IGF-I. Figura 6. Representación esquemática del cluster de 5 loci del gen de GH. GH1(hormona de crecimiento hipofisaria), CSHP (pseu- dogen de la hormona somatotropina coriónica), CSH1 (gen de la somatotropina coriónica), GH2 (GH placentaria) y CSH2 (gen de la somatotropina coriónica). Figura 7. Paciente con deficiencia aislada de GH tipo IA en – 6,8 SDS de talla a los 18 meses de vida debido a una deleción en homocigosis de GH1 de 7kb.