Anales de la RANM

250 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 BASES MOLECULARES DEL HIPOCRECIMIENTO HUMANO Jesús Argente Oliver An RANM · Año 2018 · número 135 (03) · páginas 242 a 253 DAGH Tipo IB Estos pacientes se caracterizan por presentar niveles ba- jos de GH, pero no indetectables, talla baja (<-2SDS para le edad y sexo) y velocidad de crecimiento <P25 para edad y sexo, con un marcado retraso de la edad ósea. Se transmite de forma mendeliana autosómica recesiva (dos padres no afectos, dos hijos afectos). El tratamiento con GH es muy favorable y no genera la producción de anticuerpos anti-GH. El fenotipo es variable y menos marcado por lo que a la deficiencia de GH hace referencia cuando se comparan con los pacientes con DAGH Tipo IA (2). Recientemente he- mos diagnosticado una familia con mutación en GH1 ( Figura 8 ) que está respondiendo de manera brillan- te al tratamiento con GH. Algunos pacientes presen- tan mutaciones en el gen GH1 , mientras que otros, muestran mutaciones en el gen del receptor de GHRH ( GHRHR ). DAGH Tipo II Se transmite de forma autosómica dominante. Es de- bida, fundamentalmente a mutaciones en el intrón 3 de GH1 (5’IVS-3). El fenotipo es similar al de los pa- cientes con deficiencia aislada de GH tipo IB. Es pro- bable que la proteína de GH resultante sea de 17,5kd. DAGH Tipo III Se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X. Estudios recientes han demostrado que el brazo largo del cromosoma X se encuentra afectado por mutacio- nes y/o deleciones de una región que contiene dos ge- nes, uno necesario para la producción normal de in- munoglobulinas y, el otro, para la expresión de GH. Por consiguiente, algunos de estos pacientes, además de la talla baja, presentan un cuadro clínico de agam- maglobulinemia. Hasta la fecha, no se han descrito mutaciones en el gen de GHRH ni en pacientes con DAGH Tipo IB ni en pacientes con DAGH Tipo II (2). La manifestación clínica más característica de la DGH es el fracaso de crecimiento, que se acompaña de una marcada disminución de la velocidad de crecimiento y de retraso de la edad ósea. La secreción espontánea de GH y/o la respuesta de GH a los diferentes test de estimulación están disminuidas, al igual que los nive- les séricos de IGF-I e IGFBP-3. En las formas congé- nitas o graves de inicio muy precoz, el hipocrecimien- to puede estar presente ya en los primeros meses de vida y acompañarse de un fenotipo característico: cara de “muñeca”, voz aguda, incremento periabdominal de la grasa, acromicria, disminución de la masa muscu- lar. Clásicamente, el DGH congénito se ha asociado a complicaciones perinatales (sufrimiento fetal, presen- tación podálica, fórceps, hipoglucemia e hiperbilirru- binemia conjugada), así como a un pene pequeño en los varones. En las formas adquiridas de inicio más tardío, el hipocrecimiento puede ser la única manifes- tación clínica. 3.1.6.1.b Deficiencia combinada de hormonas hi- pofisarias La presencia de mutaciones en genes que codifican para factores de transcripción implicados en el desa- rrollo de la hipófisis ( HESX1, SOX2, SOX3, POUIFI, PROP1, LHX3 y LHX4, POUIFI, PROP1 ) condicionan deficiencias hormonales hipofisarias combinadas. Las bases genéticas son complejas (17,18). 3.1.6.2. Insensibilidad a la GH (IGH) Queda definida por la ausencia de una apropiada res- puesta metabólica y de crecimiento a la GH endógena o a la GH administrada a dosis fisiológica de sustitu- ción. La IGH adquirida es una situación clínica fre- cuente; ya que, se asocia a patologías crónicas y espe- cialmente a la malnutrición calórico-proteica. Por el contrario, la formas de IGH congénitas son extraor- dinariamente infrecuentes (19,20). En la mayoría de los casos, se trata de mutaciones en homocigosis o heterocigosis compuesta en el gen del receptor de GH ( GHR ) ( Figura 9 ) de herencia autosómica rece- siva, que darían lugar a una insensibilidad total a la acción de la GH. El hipocrecimiento en estos casos es grave (síndrome de Laron) y el fenotipo caracte- rístico, similar en muchos aspectos al de la deficiencia completa de GH. Figura 8. Paciente con deficiencia aislada de GH tipo IB en – 4,5 SDS de talla a los 24 meses de vida. Se muestra la mutación específica en el exón 4 de GH1. Figura 9. Descripción inicial de una deleción TT en el exón 4 del receptor de GH en dos pacientes afectos de resistencia a la acción de la GH, pacientes clásicos con síndrome de Laron.