Anales de la RANM

251 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 BASES MOLECULARES DEL HIPOCRECIMIENTO HUMANO Jesús Argente Oliver An RANM · Año 2018 · número 135 (03) · páginas 242 a 253 Se han descrito también formas congénitas de insensi- bilidad parcial o completa a la GH debidas a: mutacio- nes en heterocigosis en el GHR, alteración de los me- canismos post-receptor encargados de la transmisión del mensaje de GH al interior de la célula (mutaciones en STAT-5b ), deficiencias de la subunidad ácido lábil (mutaciones en IGFALS ), deficiencias de IGF-I (muta- ciones en IGF1 ) o resistencia a IGF-I (mutaciones en el gen del receptor de IGF-I, IGF1R ), todas ellas de muy escasa incidencia. Mutaciones en el gen de IGFALS Hemos caracterizado clínica y molecularmente dos nuevas mutaciones en el gen de IGFALS que causan deficiencia completa de ALS en tres pacientes no re- lacionados con hipocrecimiento postnatal, niveles dis- minuidos de IGF-I e IGFBP-3, sin deficiencia de GH (21). Las curvas de crecimiento de los tres pacientes se reflejan en las gráficas representadas en la Figura 10 . 3.1.6.3. Nuevo mecanismo molecular responsable de deficiencia aislada de GH El splicesosoma es un complejo de subunidades pro- teicas y de ARNsn que extrae los intrones de los pre- ARNm transcritos. El ARNhn contiene elementos de secuencias específicas que se reconocen y emplean du- rante el ensamblaje del splicesosoma. En 2011 se describieron mutaciones recesivas en el ARNsn de U4atac (22,23), componente del splicesoso- ma menor, produciendo enanismo primordial micro- cefálico osteodisplásico tipo 1 (MOPD1), también co- nocido como síndrome de Taybi-Linder (TALS). Recientemente hemos tenido ocasión de investigar una familia de padres no consanguíneos con cuatro hijas, tres de ellas con talla baja extrema postnatal –entre – 5 y y 6 SDS – que mostraban una deficiencia profun- da de hormona de crecimiento, con niveles práctica- mente indetectables para su edad y estadio puberal de IGF-I, IGFBP-3 y ALS. No existían evidencias de otras deficiencias hormonales asociadas (24). La resonan- cia magnética craneal puso en evidencia la existencia de hipoplasia hipofisaria en las tres hermanas afectas ( Figura 11) . La respuesta al tratamiento con hormona de creci- miento ha sido excelente, incrementando más de 2 SDS de talla en el primer año de tratamiento. Mediante análisis mutacionales y de segregación se descartaron anomalías en los genes del eje de GH: GH1, GHRHR, GHRH, POUIFI y PROP1 . Por este mo- tivo, se practicó un estudio del exoma completo que mostró la existencia de mutaciones bialélicas en el gen RNPC3 que codifica para la proteína de 65KD de U11/ U12, una de los siete componentes proteicos en los di- snRNP de U11/U12, que media el procesamiento de los intrones tipo U12. Dichas mutaciones se localizan en el segundo moti- vo de reconocimiento de ARN (RRM2) que se une al ARNsn U12 y es necesario para hacer un puente entre snRNPs de U11 y U12. Hemos observado una reducción estadísticamente significativa de los niveles celulares de los di-snRNPs de U11/U12, así como una regulación a la alza del ARNsn U4atac y di-ARNsn U4atac/U6atac, sugiriendo un posible mecanismo compensatorio. Las investigaciones de ARNseq en muestras sanguí- neas de los probandos mostró alteraciones del splicing de un conjunto de intrones U12, indicando la pérdida parcial de función consistente con los efectos patoló- gicos moderados observados. Por consiguiente, se trata de la primera familia descrita mundialmente con deficiencia aislada severa de hormo- na de crecimiento e hipoplasia hipofisaria y la segun- da enfermedad humana causada por mutaciones en un componente específico del splisosoma dependiente de U12 por mutaciones bialélicas en el gen RNPC3 , siendo la primera vez que se demuestra esta alteración en pa- cientes con deficiencia aislada de GH. Figura 10. A. Patrón de crecimiento del paciente homocigoto para la mutación N276S (círculos negros) y de su hermano heterocigoto para la misma mutación (círculos blancos); B. Segundo paciente homigoto para la mutación N276S; C. Probando homigoto para la mutación Q320X. Figura 11. Resonancia magnética craneal mostrando la existencia de hipoplasia hipofisaria. La misma imagen está presente en las tres hermanas con deficiencia aislada de hormona de crecimiento.