Anales de la RANM

252 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 BASES MOLECULARES DEL HIPOCRECIMIENTO HUMANO Jesús Argente Oliver An RANM · Año 2018 · número 135 (03) · páginas 242 a 253 3.1.6.4. Descubrimiento de las primeras mutaciones en el gen de la proteasa PAPP-A2 y deficiencia de IGF-I libre Los complejos trimoleculares de IGFBP-3 o IGFBP-5, IGF-I o IGF-II y ALS, de 150 kDa, ciculan en plasma con la imposibilidad de que IGF-I o IGF-II puedan ejercer sus acciones, hasta que dichos complejos son sometidos a las acciones de al menos dos proteasas, específicamente me- taloproteinasas, PAPP-A y PAPP-A2, con actividad pro- teolítica específica de PAPP-A sobre IGFBP-4 y de PAPP- A2 sobre IGFBP-3 e IGFBP-5 ( Figura 12 ). Mas recientemente se han descrito dos proteínas, estanio- calcinas 1 y 2 (STC1 y STC2) que, asimismo, intervienen en la regulación de la activación o inhibición de la seña- lización de IGF. Recientemente hemos descrito las primeras mutaciones en PAPP-A2 (25) ( Figura 13 ). La primera familia descri- ta, fue investigada y diagnosticada en el Servicio de En- docrinología del Hospital Infantil Universitario de Ma- drid ( Figura 13 , familia 1). Una niña y su hermano fue- ron referidos por presentar talla baja. En realidad, su talla se situaba dentro de la normalidad, pero muy alejada de su talla diana (al menos – 1,6 SDS por debajo de su talla diana o talla genética). Los pacientes mostraban, en contraposición a lo es- perado, niveles muy elevados en suero de IGF-I total, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5 y ALS. Para analizar las consecuencias de la función proteolíti- ca de las mutaciones en el gen PAPP-A2 en nuestros pa- cientes, comparamos las variantes recombinantes con el gen normal de PAPP-A2 , tras transfección de células HEK 293. El medio de las células transfectadas con ADNc que codifica para las mutaciones D643fs o A1033V, mos- traron ausencia de actividad proteolítica para IGFBP-3 e IGFBP-5, mientras que las células con PAPP-A2 normal ejercía actividad proteolítica sobre estos sustratos. Estos pacientes han abierto una nueva vía a la comprensión de las funciones fisiopatológicas de IGF-I (26), al tiempo que hemos demostrado una buena respuesta en su crecimiento al tratamiento con IGF-I recombinante humano (27). En conclusión, este manuscrito resume los fundamentos de las aportaciones efectuadas al diagnóstico de las bases moleculares de los hipocrecimientos, armónicos y disar- mónicos, en donde el autor dirigiendo un amplio grupo de trabajo ha podido contribuir a diagnósticos comple- jos y novedosos en pacientes con deficiencia aislada de GH (tipos IA, IB y II), deficiencia combinada de hormo- nas hipofisarias, resistencia a la acción de la hormona de crecimiento, descubrimiento de nuevas mutaciones en el gen IGFALS y en la región PAR1 y gen SHOX en pacientes con discondrosteosis de Léri-Weill, displasia de Langer y talla baja idiopática, detallando, finalmente, las prime- ras mutaciones descritas mundialmente tanto en el gen RNPC3 , asociadas con deficiencia familiar severa de GH e hipoplasia adenohipofisaria, como en el gen PAPP-A2 responsables de un nuevo síndrome asociado a talla baja postnatal, niveles elevados de IGF-I, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5 y niveles indetectables de IGF-I libre. El autor desea expresar su sincero agradecimiento a to- dos los médicos, investigadores y técnicos, nacionales e internacionales, con quienes ha tenido la ocasión de cola- borar activamente en la identificación de anomalías mo- leculares en pacientes con talla baja, ya armónica, ya di- sarmónica. Asimismo, desea expresar su agradecimien- to a todos los pacientes y sus padres que han colaborado activamente en los estudios que se les han practicado. Finalmente, agradecimiento formal a cuantas fuentes de financiación han participado para la investigación desa- rrollada en este campo. Figura 12. Representación esquemática del eje GH-IGF y sus accio- nes autocrinas, paracrinas y endocrinas. Obsérvese como la acción proteolítica de PAPP-A2 sobre IGFBP-3 o IGFBP-5, genera la ruptu- ra del complejo trimolecular, con la liberación de IGF-I o IGF-II. La actividad proteolítica de PAPP-A se ejerce sobre IGFBP-4 (tomado de Argente J et al. EMBOMol Med 2017). Figura 13. Fenotipo, curvas de crecimiento y alteraciones radiológi- cas de las dos primeras familias descritas con mutaciones en PAPP- A2. (tomado de Dauber A. et al. EMBOMol Med 2016). CONCLUSIONES AGRADECIMIENTOS