Anales de la RANM

36 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 LA RADIÓMICA Y LOS BIOMARCADORES DE IMAGEN Luis Martí-Bonmatí An RANM · Año 2019 · número 136 (01) · páginas 34 a 42 La crisis de la validez estadística de los estudios pu- blicados hasta 2005, señalada por Ioannidis (2), se solucionó en gran parte con un diseño metodológi- co más exhaustivo. Así, se indicaba que la probabi- lidad de que un resultado de investigación sea cier- to depende de la potencia estadística del estudio, el control de los sesgos, el número de estudios diferen- tes con resultados similares, y la relación entre ver- dadero/falso. Un estudio es menos probable que sea cierto si la muestra es pequeña, los efectos de tamaño son pequeños, las variables son muchas, y la meto- dología es flexible (3). Estos problemas han llevado a implementar métodos estadísticos más rigurosos, con mejores aproximaciones al tamaño muestral necesa- rio, minimizando la tasa de resultados falsos positi- vos ( false discovery rates , FDR) y validando con series diferentes, preferentemente independientes (4). Pare- ce pues imposible e inalcanzable conocer con exacti- tud la verdad absoluta en un estudio clínico. Sin em- bargo, una mayor potencia estadística con control del tamaño muestral y una ausencia de sesgos relevantes han mejorado la calidad de la inferencia causal en los estudios científicos en medicina. Además, pese a la existencia de diferencias estadísticas significativas, se ha hecho crítica la existencia de un impacto relevante en la práctica y el conocimiento médico para asumir un resultado como significativo. A pesar de haber ajustado en gran medida estas con- sideraciones estadísticas, existe otro factor muy limi- tante para poder aplicar con seguridad los resultados de la investigación médica. Este otro aspecto se cono- ce como la crisis de reproducibilidad (5) y expresa que más del 70% de los investigadores que publican en Nature han intentado sin éxito reproducir estudios de otros autores; e incluso hasta un 50% han sido incapa- ces de reproducir sus propios estudios. Las publicacio- nes sobre estudios de replicación positivos son escasas y muchas revistas son reacias a publicar estos resulta- dos negativos (5). Aunque los factores como la presión por publicar y las publicaciones parciales o selectivas están detrás de esta falta de calidad, existen otros más profun- dos que debemos considerar aquí. Esta crisis está claramente relacionada con la heterogeneidad de las muestras analizadas. Cualquier población que se se- leccione no es necesariamente representativa de la globalidad. Así, es preciso garantizar con la mayor seguridad posible que la muestra analizada y estu- diada representa adecuadamente a la población ge- neral, es decir, al universo de posibilidades. Para ello debemos controlar tanto las variables relacio- nadas con la selección de los sujetos como la meto- dología de validación de los resultados obtenidos en una muestra totalmente independiente y con condi- ciones de observación diferentes. Ambas crisis, la de validez estadística y la de repro- ducibilidad, están pues relacionadas con la calidad de la muestra analizada, su capacidad para repre- sentar a la población general, la potencia estadísti- ca de las diferencias, y la relevancia clínica de esas diferencias. Pretender que la medicina basada en la evidencia obli- gatoriamente requiera de estudios comparativos pros- pectivos y aleatorizados conduce a que muchas deci- siones clínicas carezcan de una información pertinente. Aunque se estipula que los estudios prospectivos tienen un mayor nivel de evidencia que los retrospectivos, es- tos no siempre son posibles de establecer y su calidad puede incluso ser muy cuestionada. En este sentido, tanto los estudios prospectivos, tipo En- sayos Clínicos, como los retrospectivos, especialmente los realizados con casos del mundo real (RWD), presen- tan sus ventajas pero también sus inconvenientes (6). La principal ventaja de los estudios prospectivos experi- mentales es el control y la homogeneidad de la muestra, con criterios de inclusión y de exclusión bien definidos desde el principio. Entre sus inconvenientes se incluyen el tamaño limitado de la muestra analizada, la no repre- sentatividad por los criterios de inclusión usualmente muy estrictos, su alto coste económico y, consecuente- mente, la evidencia limitada al grupo seleccionado (ses- go de submuestreo). Por otro lado, los estudios retros- pectivos con datos clínicos extraídos de condiciones de práctica habitual (RWD) presentan las ventajas de re- presentar a grandes grupos de población, incluyendo sujetos con otras comorbilidades como covariables, con una ventana de inclusión más amplia, un menor coste económico y una generación de evidencia más univer- sal (RWE) (7). Los inconvenientes de construir eviden- cia con RWD se deben a la mayor heterogeneidad de los datos extraídos y la necesidad asociada de controlar la calidad de estos datos (8). El desarrollo tecnológico asociado a la revolución digi- tal en Medicina ha propiciado reevaluar el papel de los estudios retrospectivos observacionales, realizados en un entorno computacional in-silico sobre datos de los siste- mas de salud obtenidos de registros de almacenamiento. Esta aproximación permite el análisis de una gran canti- dad de información (macrodatos, Big Data ), estructurada y agrupada con un concepto de cohortes virtuales, para poder así inferir asociaciones causales con la potencia es- tadística suficiente y libres de sesgos de relevancia (9). Estos macrodatos empleados en los estudios observa- cionales retrospectivos in-silico (EORIS) se extraen de diversas fuentes desde las que se alimenta un repo- sitorio centralizado de datos anonimizados con infor- mación relevante para poder extraer inferencias de cau- salidad con la mayor evidencia. Las principales fuentes de información representativas de RWD para construir EORIS son los registros de pacientes que han partici- pado en Ensayos Clínicos (nacionales, internacionales), los registros de pacientes con enfermedades raras (p.ej . ORPHANET, el REEG de la enfermedad de Gaucher y el de SIOPEN con Neuroblastoma), los biobancos públicos (como la Red Nacional de Biobancos - RETICS), los da- tos gubernamentales sobre Sistemas de Información Ra- diológica (como el Informe Estructurado) y los existen- tes en las Historias Clínicas Informatizadas ( Electronic Health Records EHR, Hospital Information Systems HIS) con sus repositorios de datos sanitarios. El principal ob- jetivo de acudir a estas fuentes es recoger un volumen amplio (macrodatos), con la mayor completitud de in- LA CRISIS DE LA RELEVANCIA LA INFERENCIA CAUSAL: RETOS DE LA IMAGEN MÉDICA