Anales de la RANM

202 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 EL RELOJ BIOLÓGICO. SU IMPACTO EN LA LONGEVIDAD Arturo Fernández-Cruz Pérez An RANM · Año 2019 · número 136 (02) · páginas 201 a 205 dos por el reloj biológico. La exposición de la retina a la luz de forma periódica (ciclo luz-oscuridad) define este hecho singular. La evidencia científica sostiene que las alteraciones del ritmo circadiano en estadios que denominamos críticos del desarrollo se asocian con efectos adver- sos a largo plazo, tales como el desarrollo de obesidad años después e inclusive décadas, tras ser sometidos a esta alteración del rimo circadiano mencionado (2). Investigadores holandeses han demostrado que en los mamíferos su exposición constante a la luz produce pérdida de masa y fuerza muscular, además de signos incipientes de osteoporosis en la trabécula del hueso. La luz produce además inflamación subclínica y alte- raciones del metabolismo de la glucosa, con descenso de los valores de hemoglobina, hematocrito, recuento de hematíes y de leucocitos. (3) Los niños y los adolescentes necesitan más horas de sueño que los adultos. (4) Los datos publicados por Redline (5) muestran un aumento de hasta el 150% del riesgo de padecer hipertensión en los adolescentes que duermen menos de 6.5 horas por la noche y de un 250% cuando el sueño nocturno se interrumpe más de un 15% del tiempo. Se han publicado también datos que relacionan la exacerbación de los procesos asmá- ticos y el retraso del crecimiento mediado por la dis- minución de la liberación de hormona de crecimiento relacionada con el sueño. Se sabe también que el pro- ceso de memorizar y aprender se ve alterado en rela- ción con las alteraciones del ritmo circadiano. La afec- tación de la amígdala provocada por deprivación del sueño es responsable de varios trastornos de la con- ducta como la hiperactividad, el aumento de agresivi- dad con dificultad de controlar las emociones y el dé- ficit de atención. Así lo confirma la revisión de Wins- ler et al, realizada sobre 28.000 estudiantes de educa- ción secundaria y bachillerato de Virginia, que apunta a que la reducción de las horas de sueño se asocia con un aumento de trastornos mentales y de conducta. (6) Durante la primera semana de junio de 2018, vein- titrés niños tailandeses de 11 a 16 años se quedaron atrapados con su monitor durante 17 días en una cue- va del norte de Tailandia. En esta circunstancia se hace aún más patente el estrés psicológico producido por el pánico, el ayuno, la falta de sueño prolongado y el trauma de la separación familiar. Como concepto básico deberíamos entender en pa- labras del Nobel Michael W. Young que somos por- tadores de muchos relojes biológicos en nuestras cé- lulas, denominados relojes periféricos (ojos, cere- bro, hígado, músculos, páncreas, etc.). Estos relo- jes identifican señales de nuestro entorno para cons- tatar qué hora del día es y actuar en consecuencia. La cartografía cerebral ha localizado en el núcleo su- pra-quiasmático la región responsable de regular es- tas funciones, el que sería el reloj central o “ master clock ”. Con elegantes experimentos utilizando la glu- cosa marcada (sustrato de la actividad metabólica de la célula) evidenciaron como esta zona se ilumina más durante el día, al aumentar la captación de glucosa ra- dioactiva asociada a actividad metabólica y en cam- bio sólo a trazos por la noche. El concepto más nove- doso es que en los mamíferos todo este mecanismo está regulado por una serie de genes responsables de los ritmos circadianos celulares y del comportamien- to en relación con el ritmo circadiano. Es fascinante identificar que las conductas repetiti- vas que denominamos ritmos circadianos están co- dificadas por cientos de genes. Experimentos reali- zados en la mosca “drosophila megalonamaster”, han localizado dichos genes en el cromosoma X, donde se detectan las mutaciones que afectan a los trastor- nos del comportamiento inducidos por el ritmo cir- cadiano. (7) Parecen ser dos los genes fundamentales: “period” (“ per ”) relacionado con los fenotipos circadianos (7) y “timeless” (“ tim ”) (8,9), que aunque no asociado con la ritmicidad, al unirse a period mediante facto- res de transcripción permite su emigración al núcleo y la activación de la síntesis de proteínas implicadas en el ritmo circadiano celular. Young descubrió otra pieza de este intrincado sistema: la enzima kinasa de- nominada “doubletime”, que degrada al gen “per” fos- forilándolo en residuos de serina en ausencia de luz, pero que no actúa si existe la unión de ambos genes “per” -“tim”. Las mutaciones de estos genes impiden la expresión de la ritmicidad. (10, 11). El Dr. Young descubrió también en 1998 las mutaciones del “dou- bletime” como responsables de un trastorno del sue- ño en la mosca. La diferencia con el reloj biológico de la mosca radica en que el humano en lugar de ejer- cer su acción sobre la unión de “per” y “timeless”, re- gula la unión de “per” con el factor de trasncripción criptocromo-1, permitiéndole emigrar al núcleo para ejercer su acción. (12) El insomnio nocturno del lla- mado síndrome “familiar advance sleep face” caracte- rizado por un retraso en conciliar el sueño asociado a dificultades para despertar en la mañana, o el deno- minado “delay sleep fase disorder” es debido a la alte- ración-mutación en el gen del cryptocromo 1. Se trata de un gen dominante en su forma heterocigótica del que 1 de cada 75 europeos somos portadores y que en ocasiones se expresa simplemente como una somno- lencia excesiva y espontánea durante el día. Un 10% de los españoles sufre algún trastorno del sue- ño, crónico grave y se estima que entre un 20-48% tie- ne alguna dificultad para iniciar o mantener el sueño (sueño interrumpido); tres de cada 10 se despiertan con la sensación de no haber descansado bien y esta se mantiene durante todo el día. Una nueva investigación publicada en Febrero de este año por el Massachusetts General Hospital de Boston acaba de identificar mediante la técnica de aleatoriza- ción mendeliana 57 regiones genéticas nuevas o “loci” asociadas con trastornos del sueño. El estudio se rea- lizó en 450.000 personas participantes en el proyecto UK-Biobank, de los que un tercio tenía trastornos del sueño. Estos hallazgos se han confirmado en 15.000 nuevos participantes noruegos y en 2.200 sujetos de la base de datos del propio hospital MGH´s Partners Biobank. Estos investigadores encuentran además que COMENTARIOS