Anales de la RANM

252 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 TRASPLANTE DE ÓRGANOS Y REMODELADO ÓSEO Federico Hawkins Carranza An RANM · Año 2019 · número 136 (03) · páginas 249 a 255 AA Inmunosupresión Los inmunosupresores, sirven para evitar el rechazo del órgano del donante por el sistema inmune del receptor. Los glucocorticoides pertenecen al grupo de los inmu- nosupresores.Otro grupo de inmunosupresores muy utilizados en la actualidad son los agentes de unión a las inmunoglobulinas, que se pueden clasificar como inhibi- dores de la calcineurina, y los no moduladores de la cal- cineurina. Entre los primeros se encuentran la CsA y el FK-506. Al segundo grupo pertenecen la rapamicina, el everolimus, micofenolato, metotrexato y la azatioprina. 1. Ciclosporina. La CsA es un undecapéptido aminoací- dico cíclico de aproximadamente 1,2 kDa de Pm, extrai- do del hongo “Tolypocladium inflantum” con mecanis- mo de acción a través de la interferencia de las señales en- tre linfocitos T mediadas por interleucinas, que deprime fundamentalmente la inmunidad celular. El FK-506 es una lactona macrólida derivada del hongo “Steptomyces tusukubaensis”, de Pm 803,5 kDa, descubierta en 1984 por Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. En cambio la rapa- micina se une a una imnunofilina intracelular, la FKBP 12 para formar un complejo que se une a la mTor bloquean- do la progresión de la fase G1 a fase S del ciclo celular. En el hueso tienen una acción controvertida. Estudios re- cientes sugieren que la calcineurina puede regular la di- ferenciación de osteoblastos y osteoclastos (29,30). En estudios in vitro se ha visto que la CSA inhibe la resor- ción ósea en osteoclastos aislados e inhibe la formación de osteoclastos en cultivos de medula (31). Sin embargo en estudios en vivo se sugiere que la CsA tiene un efecto adverso independiente en el hueso y en el metabolismo mineral que puede contribuir a la pérdida ósea después del trasplante de órganos. En ratas se produce una rápida perdida de hueso trabecular, afectando también en me- nor medida al hueso cortical, que puede ser dosis y du- ración dependiente, produciéndose un incremento mar- cado tanto de resorción como de formación, incremento de los niveles de osteocalcina y de 1,25(OH)2D (32). La elevación de osteocalcina que acompaña a la administra- ción de ciclosporina, es un indicador de este rápido re- modelado, además se considera que este punto discrimi- na la pérdida ósea producida por GC y la de CsA, ya que los GC son potentes inhibidores de la síntesis de osteocal- cina. Parece que esta pérdida es independiente de la fun- ción renal, y se asocia a un déficit de testosterona (33). En trasplante hepático el uso de CsA, no asociado a pred- nisona, se caracteriza por una significativa menor pérdi- da de masa ósea, que cuando se utilizan conjuntamente (34). Este mismo hallazgo lo describe Aroldi A y colabo- radores en un trabajo en trasplante renal, comparando pacientes en tratamiento con tres regímenes de inmu- nosupresión, encontrando que los pacientes que reciben CsA, en régimen libre de GC, incrementan la masa ósea a 18 m, disminuyendo en aquellos que mantenían trata- miento con GC (35). En el trasplante cardiaco se ha re- lacionado el alto remodelado (aumento de osteocalcina e hidroxiprolina en postrasplante tardío, cuando las do- sis de prednisona son menores, con un efecto de la CsA (36). El efecto de pérdida ósea observado en cadera pos- trasplante tardío puede reflejar un aumento de PTH, se- cundario o de origen desconocido o efecto perjudicial de CsA . Anijar y colaboradores (37) no encuentran re- lación entre la DMO postrasplante (25.4±21.1meses) y la dosis acumulada de CsA, y si encuentran relación con la dosis acumulada de GC. 2.Azatioprina es un antimetabolito con actividad anti- proliferativa a través de la interferencia con la síntesis del ácido desoxirribonucleico. Afecta de forma predo- minante la inmunidad celular y en menor grado la in- munidad humoral. 3. Tacrolimus (FK 506). Inhibidor calcineiurínico que frena la expresión del gen de citoquinas la activación de las células T y su proliferación, causando también per- dida de hueso trabecular en las ratas (31). Difiere de la CsA en que no produce una elevación de los niveles de osteocalcina y de 1,25(OH)2D . En trasplante cardiaco se ha comunicado rápida pérdida ósea con este fármaco, aunque el régimen de inmunosupresión incluía esteroi- des (38), y parece que causa menor pérdida ósea en hu- manos que la CsA(39). Hay información limitada sobre el efecto de otras dro- gas inmunosupresoras en la DMO y el metabolismo óseo (Tabla 3). La asociación de Azatioprina y CsA no aumenta la osteopenia producida por la CsA (40). El ta- crolimus (FK506) es un inhibidor de la calcineurina que suprime la activación de la célula T así como la produc- ción y liberación de IL-2 y otras citocinas. A nivel óseo induce una severa pérdida de hueso trabecular en ratas, aunque parece ser menos severa en humanos. El mofe- til micofenolato, no ha mostrado efectos a nivel óseo en modelos murinos. Tabla 3.- Mecanismo propuesto de los inmunosupresores en la perdida ósea postrasplante. Agente Efecto Mecanismo propuesto Ciclosporina Aumento resorción ósea Aumento necrosis ósea Efecto directo sobre los osteoclastos No efecto demostrado en humanos Disminuye la irrigación sangre Tacrolimus Aumento resorción ósea Similar a la ciclosporina Azatioprina No evidencia - Micofenolato mofetil No evidencia - Sirolimus Disminuye formación ósea Disminuye proliferación y diferenciación de los Osteoblastos No datos en humanos Everolimus Disminuye la resorción ósea Interfiere con la actividad de los osteoclastos. No datos en humanos