Anales de la RANM

295 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PROYECTO NUCLEOMA 4D José Miguel García Sagredo An RANM · Año 2019 · número 136 (03) · páginas 292 a 297 los límites de un TAD pueden conducir a la formación de neoTADs con interacciones patológicas entre genes, lo que puede inducir tanto malformaciones como cáncer. En estos neoTADs puede cambiar la posición del potenciador haciendo que su efecto o interacción sobre su gen diana ahora se haga sobre otro gen próximo desregulándole, ya sea activándolo o cambiando su regulación. Hay ejemplos muy claros de enfermedades, de malformaciones o de inicio y desarrollo del cáncer, ademas se piensa que puede ser uno de los mecanismos implicados en la evolución. Lupiañez y col. (32, 33) describen ejemplos como el de la displasia acropectorovertebral o síndrome F, en el que una inversión dentro de un TAD, aun dejando intacto el límite del TAD, coloca un grupo de potenciadores de extremidades de un TAD vecino frente a WNT6 causando una mala expresión de este gen; o el de una enfermedad neurológica como la leucodistrofia desmielinizante de comienzo tardío debida a la sobreexpresión de LMNB1 inducida por una deleción que posiciona a otros potenciadores interactuando sobre la expresión de dicho gen. En cáncer, la disrupción de los TADS cambiando de sitio a un potenciador que interactuaba con un promotor de un gen determinado, puede hacer que actúe directamente sobre un oncogén que previamente estaba silenciado. Esto puede ocurrir con deleciones o traslocaciones como los demuestran Valton y Dekker en 2016 (34). Shi y col. (24), asocian cáncer con la estructura de la cromatina, que se altera a través de pequeños reordenamientos cromosómicos. Estos reordenamientos, actualmente denominados variaciones estructurales son más frecuentes de lo que se había considerado. Recientemente Ho y col. (35) estiman estas variaciones estructurales en más de 20.000 por genoma humano. Por otro lado, se ha observado como cambios en los TADs han jugado un papel importante en la evolución de los seres vivos (36, 37). Secuenciación en células únicas La capacidad de secuenciar los bucles que conforman los TADs junto con la posibilidad de secuenciar células únicas, ha propiciado, no solo observar cómo es la arquitectura espacial 3D de la cromatina y sus interacciones, sino cómo cambia a lo largo del tiempo en una estirpe celular. Teniendo en cuenta los cambios de la arquitectura de la cromatina a lo largo de la evolución y, sobre todo, en el desarrollo embrionario como Norrie y col. (38) lo demuestran a través de la especialización celular, hace pensar que la arquitectura de la cromatina es dinámica y por lo tanto pueden estudiarse sus variaciones a lo largo del tiempo, la cuarta dimensión. De esta forma surge el proyecto nucleoma 4D. Nucleoma 4D es un proyecto de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, anunciado en diciembre de 2014 con el objetivo de “comprender los principios de la organización tridimensional del núcleo en el espacio y el tiempo (4ª dimensión), el papel que desempeña la organización nuclear en la expresión génica y la función celular y cómo los cambios en la organización nuclear afectan al desarrollo normal, así como a diversas enfermedades” (39). El reto es considerar la importancia de los cambios en el tiempo (40) ya que la arquitectura de la cromatina es dinámica (41) Este proyecto pretende dilucidar cómo contribuye la arquitectura del núcleo a la regulación de las expresiones génicas, cómo cambia la arquitectura nuclear con el tiempo en el curso del desarrollo normal y aclarar el mecanismo de cómo las alteraciones disfuncionales en la organización nuclear conducen a enfermedades para, en un futuro, plantear su uso como biomarcador diagnóstico (42) Una segunda etapa de financiación que comenzará en 2020 se centrará en las siguientes iniciativas: Estudio de la dinámica y función de la cromatina en tiempo real. Integración de los datos, de su modelización y su visualización. Traslación de la investigación en células primarias, tejidos y modelos eucariotas para su aplicación tanto en la salud como en enfermedades humanas. Creación de centros organizativos para compartir los datos con toda la comunidad científica (www.4dnucleome.org) . Hay una relación de la arquitectura nuclear de la cromatina con su función. Durante la diferenciación celular, los cambios en la transcripción y el tiempo de replicación están correlacionados con los cambios en sus posiciones nucleares. Las técnicas de captura de conformación cromosómica han proporcionado evidencia para asociar dominios topológicos “TAD”. La arquitectura está conservada evolutivamente y puede ser un mecanismo de evolución de la complejidad estructural de proteínas y de protección contra agresiones externas (radiación, mutágenos, oxidación). El proyecto Nucleoma 4D estudia la organización nuclear en el espacio y el tiempo en funciones nucleares, como los patrones de expresión génica, la replicación de la cromatina y el mantenimiento de la integridad del genoma. En resumen, la conservación de las características fundamentales de la organización de cromatina a lo largo de la evolución sugiere la existencia de mecanismos conservados, pero aún desconocidos que controlan esta arquitectura. 1. Cremer T, Cremer C . Rise. Fall and resurrection of chromosome territories: a historical perspec- tive. Part II. Fall and resurrection of chromoso- me territories during the 1950s to 1980s. Part III. Chromosome territories and the functional nuclear architecture: experiments and models from the 1990s to the present. Eur J Histochem. 2006;50(4):223-272. CONCLUSIÓN BIBLIOGRAFÍA