Anales de la RANM

32 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 LINFOMA DIFUSO DE CÉLULA GRANDE B José María Fernández-Rañada An RANM · Año 2020 · número 137 (01) · páginas 27 a 34 Como se ha citado previamente un 30-40% de los pacientes con LDCGB muestran resistencia primaria o recaída tras una remisión de duración variable. La mayoría de los enfermos sufren la recidiva en los primeros 2-3 años tras el tratamiento. La quimioin- munoterapia de rescate generalmente incluyendo platino, seguida de un autoTPH constituye la terapia estándar para todos aquellos pacientes que muestren clara quimiosensibilidad, en ausencia de comorbilidades. La práctica del autoTPH se ha extendido hasta los 70 años de edad, e incluso más en enfermos seleccionados. Sin embargo, solo la mitad de los pacientes con linfoma LDCGB en situación de RR son finalmente candidatos a esta segunda línea de tratamiento. Aproximadamente, un 50% no lo son por ausencia de quimiosensibi- lidad o padecimiento de comorbilidades. Del 50% de pacientes sometidos al procedimiento del autoTPH solo la mitad son largos supervivientes en remisión completa. En otras palabras, la segunda línea terapéu- tica consistente en la combinación de quimioinmu- noterapia y autoTPH es capaz de curar al 25% de los hipotéticos candidatos a este procedimiento. En síntesis, los pacientes no candidatos a autoTPH o los que recaen tras el mismo, son susceptibles de tratamiento con quimioterapia de tercera línea, nuevas drogas, ensayos clínicos, trasplante alogénico y recientemente la inmunoterapia con LT RAQ. En general, la quimioterapia como tercera línea ofrece unos resultados pobres, tanto en la consecución de remisiones completas, como en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. Esta última se encuentra alrededor de 6-7 meses. El aloTPH es una opción en enfermos quimiosensi- bles y ofrece una probabilidad de curación aproxi- madamente a un tercio de los enfermos, a expensas de una alta mortalidad tóxica. Probablemente, estas cifras históricas pueden mejorarse con el empleo del aloTPH no mieloablativo o de intensidad reducida. El uso de ciclofosfamida postrasplante, fuera del contexto del trasplante alogénico haploidéntico, en mi opinión merece ser estudiado. La reciente introducción de la inmunoterapia celular adoptiva con el empleo de LT RAQ ha modificado la panorámica terapéutica en los LDCGB (20). El tratamiento con LT RAQ, presenta algunas ventajas claras con respecto al aloTPH. No es relevante el factor edad y tampoco el factor quimiosensibilidad, este último clave su existencia para la indicación del aloTPH. También la inmunoterapia celular con LT RAQ posee otros inconvenientes. Entre ellos su alto coste, su complejidad técnica y logística y una toxicidad en absoluto desdeñable, singular- mente el síndrome de liberación de citoquinas y la neurotoxicidad. La implantación de la terapia con LT RAQ ha sido enormemente facilitada por la comercialización de dos productos y posible- mente un tercero en breve plazo. Gilead (axicab- tagene-ciloleucel) y Novartis (tisagenlecleucel) han logrado la comercialización de sus productos para el linfoma de célula grande B en RR a dos líneas de tratamiento y en el caso del último para la leucemia aguda linfoide infantil o juvenil multiresistente. Posiblemente el tercero Lisocabtagene-maraleucel (Celgene/Bristol) puede obtener aprobación en un futuro próximo. El problema económico que supone este tipo de terapia es un desafio formidable para todos los servicios sanitarios de cualquier país, aunque probablemente lo atenúe el paso del tiempo, la práctica de un mayor número de procedimientos y eventuales soluciones imaginativas. Básicamente, el procedimiento utilizando la red científica y comercial de congelación y aislamiento de células T, inserción del receptor de antígeno quimérico con técnicas de ingeniería genética, expansión de los LT RAQ, congelación, y traslado para infusión intrave- nosa al paciente previa descongelación. Para su práctica se requiere, con independencia de los mecanismos regulatorios de cada país, la acredi- tación por parte de las farmacéuticas implicadas. Han sido publicados los datos de diversos ensayos, que consiguen aproximadamente un 50% de remisiones completas en casos de LDCGB RR persistiendo una alta proporción de las mismas tras un periodo de seguimiento que en algún estudio en concreto como el ZUMA 1 es de 27 meses. Este ensayo es el que ofrece un mayor tiempo de seguimiento (21). Una variedad de estudios clínicos se encuentran en marcha. Entre las complicaciones tóxicas más comúnmente asociadas a la terapia con LT RAQ, primordialmente cabe citar el síndrome de liberación de citoquinas, la neurotoxicidad y la aplasia de células B. El síndrome de liberación de citoquinas es frecuente y precoz. El cuadro clínico se caracteriza por fiebre alta, hipoxia, taquicardia, hipotensión, disfunción cardiaca, edema pulmonar en el contexto de hipermeabilidad capilar, necesitando en los casos graves, ventilación mecánica. Puede observarse disfunción de otros órganos como hígado y riñón, citopenias o infección y ocasionalmente linfohistiocitosis hemafagoci- tíca. El síndrome de neurotoxicidad puede ser muy complejo, y ocurre en general algo más tardía- mente con presencia de trastornos de la conciencia, alucinaciones, delirio, afasia, ataxia, déficit focales, somnolencia, y convulsiones. El edema cerebral puede ser muy grave (22). Los factores que contribuyen al síndrome de libera- ción de citoquinas son básicamente la elevación de múltiples citoquinas producidas por las células infundidas y por otros linfocitos. La terapia consiste en la aplicación de tocilizumab un inhibidor del receptor IL-6 y esteroides. En general, la neurotoxi- cidad más seria se asocia a un síndrome de libera- ción de citoquinas más grave. No existe un acuerdo unánime sobre la clasificación de la severidad del síndrome de la liberación de citoquinas, habiendo sido propuestos varios sistemas. Estas diferencias en la gradación del síndrome de liberación de citoquinas pueden ser responsables, al menos en parte, de las diferencias de incidencia del mismo en los distintos ensayos clínicos. INMUNOTERAPIA CELULAR CON LINFOCITOS T CON RECEPTORES ANTIGÉNICOS QUIMÉRICOS (LT RAQ o CAR T CELLS)