Anales de la RANM

37 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS ERITROCITOSIS Ana Villegas An RANM · Año 2020 · número 137 (01) · páginas 35 a 43 La expansión de las células precursoras eritroides se produce por un incremento de la activación transcrip- cional del gen EPO a nivel del elemento respondedor a hipoxia “hipoxia-responsive element “(HRE) locali- zado en la región 3’ promotora del gen EPO (9). 2.- Homeostasis del oxígeno. Vía de los sensores de oxígeno. Las investigaciones realizadas por William G Kaelin, Peter J Ratcliffe y Gregg L Semenza, acerca de cómo las células detectan y se adaptan a los cambios de oxígeno les ha merecido en el año 2019 el Premio Nobel de Fisiología y Medicina. La función fundamental de la hemoglobina es el transporte de O2 a los tejidos. Esta función la realizan merced a la capacidad de captar oxígeno a nivel de los alveolos pulmonares y liberarlo en los capilares de los diferentes tejidos. El oxígeno es indispensable para el desarrollo y supervivencia de los seres vivos. Participa en la fosforilización oxidativa que transfiere la energía química almacenada en los enlaces de carbono de las moléculas orgánicas, al enlace de fosfato de alta energía del ATP, que se utiliza en las reacciones fisico- químicas de las células (10). Los organismos han desarrollado estrategias para adaptarse a diferentes niveles de O2, hecho que se ha asociado con el desarrollo del sistema respiratorio, circulatorio o nervioso, diseñados para obtener y distribuir eficien- temente el O2 a millones de células en el organismo de los seres superiores (10). Aunque se sabía que la EPO era el mayor estímulo que regulaba la síntesis de la eritropoyesis, es gracias a los trabajos de Semenza, Kaelin y Ratcliffe como se identifica y lleva a cabo esta regulación a nivel celular (10, 11). La respuesta celular a la hipoxia está controlada por una serie de factores de transcrip- ción denominados factores inductibles por hipoxia (HIF), que juegan un papel esencial en la homeos- tasis del oxígeno tanto durante el período embrio- nario, como en la vida postnatal. HIF está compuesto por dos unidades formando un heterodímero, HIFα y HIFβ, pertenecientes a la familia de PAS. Hay 3 isoformas de HIFα: HIF1α, HIF2α y HIF3α, que se sintetizan continuamente en respuesta a la hipoxia (12) HIF2α es la isoforma esencial en la regulación de EPO y juega un papel importante no sólo en la eritro- poyesis, sino en la vascularización y en el desarrollo pulmonar (10). Tanto la isoforma HIF1α, como HIF2α contienen 2 dominios de transactivación a nivel N terminal (NTAD) y C terminal (CTAD). (11). HIF1 alfa se expresa en numerosas células, mientras que HIF 2 alfa se encuentra limitado a células endote- liales, cardiomiocitos, hepatocitos, células de la glia y células intersticiales del riñón. En situaciones con tensión normal de oxígeno o normoxia una prolil hidrolasa 2 (PHD2) (13, 14) que utiliza O2 como sustrato, hidroliza los dos residuos de prolina de HIF2α en su región N terminal. Hay 3 isoenzimas PHD 1, 2 y 3 (12), pero PHD 2 es la que cataliza la hidrolización prolínica de HIFα. Los residuos hidrolizados de HIF α se unen a la proteína supresora de tumores von Hippel-Lindau (VHL) que es sensible a la ubiquitinación por el complejo E2-ubiquitin ligada y posteriormente degradado por el proteasoma celular (11), impidiendo por lo tanto su transcripción génica y la síntesis de EPO (12). En situaciones de hipoxia, con cantidades limitadas de oxígeno, la hidroxilación de las subunidades de HIFα es muy lenta, escapa a la unión con la proteína VHL y por lo tanto a la degradación por el proteasoma. Se estabiliza y se acumula en el citoplasma, posteriormente se transfiere al núcleo en donde se dimeriza con HIFβ formando un hetero- dímero activo (15), que permite la expresión del gen EPO a nivel del DNA de la región del elemento respondedor a la hipoxia (HRE). Por lo tanto la respuesta celular a la hipoxia está controlada por una familia de factores transcripcio- nales, factores inductibles por hipoxia o HIF, cuyo factor HIFα puede considerarse como el factor clave en la regulación de la homeostasis del oxígeno. La importancia de las tres proteínas HIF2α, PHD2 y VHL está sustentada por las eritrocitosis congénitas que se producen cuando existen mutaciones de estos tres factores. HIFα no sólo actúa a nivel de la eritropoyesis, sino que además más de 300 genes se regulan transcripcio- nalmente por HIFα y están involucrados en la prolife- ración y supervivencia de células, angiogénesis, condrogénesis, adipogénesis, regulación del metabo- lismo de la glucosa, regulación del ciclo celular y además participa activamente en la regulación del hierro como síntesis de DMT1 (transportador de metales bivalentes 1), citocromo reductasa duodenal (Dcytb), transferrina, receptor de la transferrina (TFR1), ferroportina, síntesis del hemo (ALAS2) y producción de cadenas de globina (GATA-1) (10, 16). Mención aparte merece la relación de HIF1α y HIF2α con la proliferación celular de las células cancerosas. Se han encontrado niveles aumentados de ambas proteínas en las biopsias tumorales de cánceres de vesícula, cerebro, mama, colón, cérvix, endome- trio, cabeza y cuello, pulmones, ovario, páncreas, próstata, recto, y estómago (10). Semenza también ha demostrado que el incremento de la expresión de HIF1α aumenta el crecimiento tumoral, mientras que la pérdida de su actividad disminuye su crecimiento (17). En el momento actual drogas que inhiben HIF1 están siendo investigadas como dianas terapéuticas para el tratamiento de diferentes tumores sólidos (10). 3.- Transporte de oxígeno a los tejidos. La oxigenación de los tejidos se realiza a través del oxígeno contenido en la hemoglobina, que se une al hierro en el estado ferroso en el bolsillo del hemo (1), próximo a la histidina distal, del segmento E de la cadena de globina (E7). Esta histidina impide que el oxígeno pueda penetrar al interior del hemo, unirse al hierro del hemo vecino y formarse metahe- moglobina.