Anales de la RANM

8 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 TRATAMIENTO CON CÉLULAS CAR-T EN LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA A. Urbano-Ispizua An RANM · Año 2020 · número 137 (01) · páginas 8 a 9 ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO CON CÉLULAS CAR-T EN LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA CURRENT STATUS OF CAR-T CELL TREATMENT INACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA Autor para la correspondencia A. Urbano-Ispizua Real Academia Nacional de Medicina de España C/ Arrieta, 12 · 28013 Madrid Tlf.: +34 91 159 47 34 | E-Mail: secretaria@ranm.es DOI: 10.32440/ar.2020.137.01.ed01 Enviado*: 10.01.20 | Revisado: 14.01.20 | Aceptado: 10.02.20 E D I T O R I A L *Fecha de lectura en la RANM Muchos de nosotros hemos afrontado a lo largo de nuestras carreras profesionales la frustración de no poder curar a pacientes con leucemias agudas que eran refractarias a los tratamientos convencio- nales. A muchos de estos pacientes les sometíamos a un trasplante alogénico de progenitores hemopo- yéticos (alo-TPH), el tratamiento más intensivo que disponemos en el armamentario de la hematología. Su efecto curativo se basa en el tratamiento erradicador de una quimioterapia o radioterapia muy intensiva, muy próxima a la máxima tolerada por el organismo, y al efecto antileucémico de las células linfoides que se administran junto a los progenitores hemopoyé- ticos. Por desgracia, el alo-TPH es muy tóxico en estas situaciones, y muchos pacientes fallecen debido al trasplante en sí. Por otra parte, en estos pacientes con leucemias agudas refractarias, el ataque inmune provocado por los linfocitos del donante no es lo suficientemente potente como para erradicar las células malignas. Para empeorar las cosas, el ataque de los linfocitos contra las células leucémicas no es especí- fico, sino que éstos atacan tejidos sanos del paciente causando daños graves y duraderos en forma de la denominada “enfermedad de injerto contra huésped”. Desde hace años hemos aprendido a modificar genéti- camente las células T del propio paciente, introdu- ciéndoles un segmento genético denominado chimeric antigen receptor (CAR) para hacerlas más potentes y más selectivas contra la célula tumoral. Una versión de estas células T modificadas genéticamente se llama terapia de células T CAR, o CART. La historia de Emily Whitehead, una niña con una leucemia aguda linfoblástica (LAL) refractaria tratada con éxito hace 7,5 años en la Universidad de Pensilvania (1), mostró que las CART dirigidas contra una proteína presente en la superficie de los linfoblastos y denomi- nada CD19 (células CART19) tenían una potencia y especificidad antileucémica impresionantes. Este resultado se confirmó en una serie de pacientes con LAL que eran refractarios a todo tratamiento o que estaban en recaída tras habérseles sometido a un alo-TPH (LAL R/R). Así, las células CART19 adminis- tradas a pacientes con LAL R/R alcanzaron tasas de remisión superiores al 80% y una supervivencia libre de enfermedad a los dos años que oscila entre el 35 y el 50%.(2-6) En nuestra propia experiencia en el Hospital Clínic de Barcelona administrando a 40 pacientes con LAL R/R un CAR19 propio, el ARI1, hemos observado una tasa de remisión y de supervi- vencia libre de enfermedad al año (50%) idéntica a lo publicado por grupos chinos y americanos. Hoy en día, por tanto, está bien establecido que con una sola infusión de células CART19 autólogas es suficiente para lograr estos excelentes resultados con una toxicidad manejable en la mayoría de los pacientes. Es de destacar que los efectos secunda- rios asociados a las células CART, principal- mente el síndrome de liberación de citoquinas y el síndrome de neurotoxicidad asociada a las células efectoras inmunes, siguen siendo motivo de preocu- pación, aunque en general son reversibles y causan muy pocas secuelas a largo plazo. La mortalidad asociada al procedimiento es de un 3% y un 20% de los pacientes tienes que ser atendidos en cuidados intensivos. Estas complicaciones tienden a ser menos frecuentes y menos severas a medida que estamos aprendiendo como prevenirlas y tratarlas de forma precoz. Las unidades de hematología de España con experiencia en tratar pacientes con alo-TPH están más que capacitadas para realizar este procedi- miento y manejar las complicaciones referidas. En la LAL, la recaída de la enfermedad sigue siendo el talón de Aquiles de la terapia con células CART19. Así, una proporción significativa de pacientes con LAL R/R, que van del 30 al 60%, recaen (2-6) después de haber obtenido una remisión completa con CART19. Hay dos mecanismos posibles para explicar este fenómeno. Uno es la pérdida temprana de células CART19, que en general se asocia a recaídas de la LAL en las que los linfoblastos siguen expresando CD19. El segundo mecanismo probablemente es causado por una presión fuerte y persistente de las células CART19 sobre los linfoblastos CD19 positivos. Este hecho lleva a la selección natural de las células tumorales que no expresan CD19, y en consecuencia a la posterior recaída por pérdida de la diana del CAR19 en las células leucémicas. Estas células tumorales negativas para CD19 generalmente expresan otra proteína en su superficie, la CD22, para la que se pueden preparar CARTs específicos (7). Estos pacientes con linfoblastos CD19 negativos y CD22 positivos aún pueden entrar nuevamente en remisión después de recibir células CART22 (8) pero desafortunadamente, una proporción significativa de ellos finalmente experi- menta una recaída con linfoblastos CD22 negativos o bajos en CD22. A. Urbano-Ispizua Director del Instituto de Hematología y Oncología, Hospital Clínic de Barcelona Profesor de Medicina, Universidad de Barcelona