Anales de la RANM

114 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PAPEL DE LA RESPUESTA INMUNITARIA EN EL COVID-19 Emilio Gómez de la Concha An RANM · Año 2020 · número 137 (02) · páginas 113 a 116 Tarda más en aparecer pero es mucho más precisa por ser específica. Depende de la activación de los linfocitos T y B que poseen receptores con especi- ficidad para antígeno. Al tener que proliferar y madurar y activarse los clones que reconocen los antígenos virales, esta respuesta tarda unos días en ser eficaz. La respuesta específica tanto de linfocitos T como B contra el SARS-CoV-2 aparece alrededor de una semana después de los primeros síntomas. Los linfocitos T CD4+ son importantes para la producción de citocinas y para la activación de los linfocitos T CD8+ citotóxicos que destruirán las células infectadas y de los linfocitos B encargados de producir anticuerpos neutralizantes del virus. Si esta respuesta adaptativa es adecuada, acabará por eliminar la enfermedad pero si no lo es, la infección se perpetúa con aparición cada vez más intensa de fenómenos inflamatorios descontrolados que, tratando de compensar, solo sirven para agravar la enfermedad en un círculo vicioso que puede acabar en una tormenta de citocinas con graves consecuencias para el huesped. Se cree que el daño pulmonar que aparece en los casos severos de Covid-19 es producido fundamen- talmente por la hiperinflamación que se añade al daño directo ocasionado por el virus. Ocurre especial- mente en personas de edad avanzada sobre todo si tienen otras patologías y con mayor frecuencia en hombres que en mujeres (3). Estas personas tienen unas respuestas tanto innata como adaptativa poco eficaces, con desequilibrios, incapaces de autorregu- larse, por lo que se van retroalimentando dando lugar a cada vez mayores números de células y moléculas inflamatorias que inundan el pulmón y provocan una tormenta de citocinas que puede acabar con la vida del enfermo. En los casos graves la linfopenia es muy acentuada y puede ser debida a múltiples factores como destruc- ción de linfocitos mediada por el virus, mecanismos de muerte celular como la piroptosis, el agotamiento de la respuesta con activación de receptores inhibidores o la migración a los lugares donde tiene lugar la respuesta inflamatoria. Afecta a linfocitos B, a los T coopera- dores, a los T citotóxicos y a las células NK limitando la respuesta inmunitaria adaptativa. Por el contrario los monocitos, los macrófagos inflamatorios y los neutrófilos aumentan secretando citocinas inflamato- rias como la IL-6 y el TNF-α que además de producir un daño local en el pulmón pueden producir un fallo multiorgánico. Esta mala evolución del enfermo puede predecirse al observarse desde el ingreso del enfermo una intensa linfopenia con gran neutrofilia y niveles elevados de citocinas inflamatorias, especialmente IL-6. En la respuesta innata las células citotóxicas NK juegan un papel fundamental. Se ha descrito que su número está reducido en la sangre periférica de estos enfermos especialmente en los casos más graves. Concentra- ciones elevadas de IL-6 y TNF-α presentes en esos enfermos contribuyen también a inhibir su capacidad citolítica. Además se ha observado un aumento de receptores NKG2A, LAG3 y TIM3 en estas células NK que inhiben su capacidad funcional lo que contribuiría a la disminución de su capacidad citotóxica. Al remitir la enfermedad el número de células NK se restaura y la expresión de NKG2A disminuye (4). En la respuesta adaptativa los linfocitos T CD4+ y CD8+ juegan un también un papel clave. Ambas poblaciones están muy disminuidas en enfermos especialmente en casos graves. Aunque las razones no están aún claras, sí se observa que existe una correla- ción inversa con niveles de IL-6, IL-10 y TNF-α y que tratamientos con antagonistas del receptor de la IL-6 incrementan los niveles de linfocitos (5). También se observa una menor capacidad funcional de linfocitos T CD4+ y CD8+ en enfermos más graves y una mayor expresión de moléculas co-estimula- doras e inhibidoras (CTLA-4, TIGIT, NKG2A, PD-1 y TIM-3) indicando una mayor activación y un paso hacia el agotamiento funcional (2, 5). Si las células NK y los linfocitos T citotóxicos no logran eliminar las células infectadas por el virus y frenar la presentación de antígeno, la respuesta inflamatoria se desborda encontrándose concentraciones elevadas de muchas citocinas proinflamatorias como IL1, IL-6, IL-8, TNF-α y GM-CSF que parecen estar involucrados en la mala evolución de estos enfermos. Es importante para la eliminación de la infección y, junto a las células T de memoria, para protegernos frente a nuevas infecciones. Aparece en la gran mayoría de enfermos y persiste al menos semanas ya que no podemos conocer la evolución a largo plazo. Van dirigidos contra diversas proteínas virales siendo los más importantes los dirigidos contra la glicopro- teína S y especialmente la región del receptor de unión al ACE2 (RBD). Este receptor es muy inmuno- génico y los anticuerpos contra él son potencialmente neutralizantes, es decir evitan la entrada del virus en la célula, por lo que son los que se busca obtener a la hora de fabricar una vacuna. Sin embargo los niveles más altos de anticuerpos aparecen en las personas con peor evolución lo que indica que no son suficientes para asegurar un mejor pronóstico aunque tampoco se ha visto que contribuyan a agravar la enfermedad a través de un mecanismo de potenciación (ADE) existente en algunas infecciones virales por las que anticuerpos no neutralizantes facilitan la entrada de los virus en las células (5). Dada la similitud estructural del virus SARS-CoV-2 con otros coronavirus humanos, se ha investigado si existen reacciones cruzadas y la duración de la respuesta humoral en ellos. Efectivamente se han encontrado estas reacciones cruzadas pero no con los anticuerpos neutralizantes que se unen al RBD (5). En cuanto a la duración de la respuesta en otros corona- DESREGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA RESPUESTA ADQUIRIDA RESPUESTA DE ANTICUERPOS