Anales de la RANM

40 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O LAUDATIO DE TASUKU HONJO Eduardo Díaz-Rubio An RANM · Año 2020 · 137(01) · Supl.01 · páginas 39 a 42 Vida Académica 2019 James Allison, americano, y que trabaja actualmente en el MD Anderson Cancer Center de Texas, fue el descubridor en 1990 de la molécula CTLA-4, que in- hibe la activación de los linfocitos T tras la interacción con la célula presentadora de antígeno. CTLA-4 es el antígeno asociado a los linfocitos citotóxicos. Tasuku Honjo demostró que PD-1 era una proteína pro- gramadora de la muerte celular, y por tanto pro-apoptó- tica y más importante aún, en 1999 en la revista “Immu- nity”, puso de manifiesto en ratones deficientes que de- sarrollaban enfermedades autoinmunes, que PD-1 era un regulador negativo de la respuesta inmunológica. Y así es como la historia de la inmunoterapia frente al cáncer escribe a partir de las investigaciones de Alli- son y Honjo sus páginas más ilustres tras 120 años de trabajos, fracasos y desilusiones. Y es que efectivamente la inmunoterapia frente al cán- cer no es nueva. Ya en 1890 Willian Cooley intentó la primera vacuna antitumoral, y durante el siglo XX se han producido algunos logros con la BCG; la terapia con células T; el interferón o la interleuquina-2. Sin embargo el éxito de estas terapias en los pacientes con cáncer han sido poco consistentes, parciales y ocasio- nales. Así, poco a poco durante años, se ha ido des- vaneciendo el sueño de inmunólogos y oncólogos de controlar el crecimiento de los tumores con la estimu- lación del sistema inmunológico. De esta manera, y hasta el año 2011, el tratamiento del cáncer se ha centrado además de la cirugía y la radio- terapia, en la quimioterapia, la hormonoterapia y las dianas moleculares. Pero la historia ha cambiado. Actualmente a ellas, hoy hay que sumar la inmunoterapia, mejor dicho, la nue- va inmunoterapia, que ya es una realidad gracias a los trabajos seminales de Allison y Honjo tras el descubri- miento de las moléculas CTLA-4 y PD-1. Como afirmaba Aristóteles, “la ilusión es soñar des- pierto” , y eso es lo que ellos han conseguido. Estas moléculas, las CTLA-4 y la PD-1, actúan como “checkpoints” en el encuentro del sistema inmune con las células tumorales, comportándose como inhibido- res, lo que impide el rechazo de los tumores. Actúan por tanto como frenos. CTLA-4 inhibe la fase inicial o de “priming” en la que se produce el encuentro en el gánglio linfático, en- tre la célula presentadora de antígeno y el linfocito T. En este primer contacto, la célula dendrítica presen- ta el antígeno de histocompatibilidad MHC y se une al receptor específico de la célula T. Esta unión celu- lar obedece a la teoría de las dos señales, ya que para la estimulación linfocitaria se necesitan moléculas co- estimuladoras como B7 en la célula dendrítica y CD28 en el linfocito T. Como la señal debe ser proporcio- nada, en el linfocito T existen moléculas reguladoras que compiten con CD28, y este es el caso de la CTLA- 4, que actúa como freno a la proliferación y es básica para la tolerancia inmunológica en el reconocimiento de órganos. Este es el primer paso de la interacción del sistema inmunitario con el tumor. Una vez estimulados y proliferados los linfocitos T, és- tos entran en la circulación sanguínea hasta encontrar las células tumorales dianas. A partir de aquí se inicia la segunda fase o fase efec- tora, en que la célula T ya estimulada debe contactar con la célula tumoral y destruirla. En esta segunda fase, los linfocitos expresan la proteína PD-1 que se une con sus ligandos PDL-1 y PDL-2 presentes en las células tumorales y que actúan de freno inmunitario, pero que a la vez son claves para evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Si no existiera PD-1 las células T destruirían todas las células del orga- nismo. El balance y el equilibrio de éstas moléculas reguladoras como CTLA-4 y PD1 es por tanto fun- damental para que no se generen reacciones frente a nuestros órganos y para que además seamos capaces de destruir las células tumorales. Un punto final de esta interacción corresponde a la citotoxicidad gene- rada a través del interferón gamma y otras citoqui- nas, que conducen al denominado “beso de la muer- te”. Así, el tumor es controlado y rechazado. Para levantar ese freno inmunitario inducido por los “checkpoints” inmunológicos en la fase de “pri- ming”, el propio Allison en 1996 desarrolló anticuer- pos monoclonales frente al CTLA-4, y aunque al principio no levantó grandes pasiones, fue la prue- ba de concepto para que la industria farmacéutica finalmente desarrollara clínicamente el ipilimumab. En el año 2011 la FDA aprobó su utilización en el melanoma metastásico cuyos resultados fueron sor- prendentes. Pocos años después, en 2012, se abrió la puerta a la generación de fármacos anti-PD1 y anti-PDL-1 demostrándose que los anticuerpos monoclonales frente a estas moléculas eran eficaces en diferentes tumores. Hoy tenemos numerosos fármacos aproba- dos por las agencias reguladoras que levantan el fre- no del PD-1 (nivolumab, pembrolizumab, cemipli- mab) o del PDL-1 (atezolizumab, durvalumab, ave- lumab); y que son activos en melanomas, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma urote- lial, cáncer de riñón, tumores digestivos, carcinoma de células escamosas, linfomas, etc. Los resultados clínicos son verdaderamente sorpren- dentes, con respuestas en tumores refractarios, nun- ca vistas anteriormente, que pueden ser muy dura- deras en el tiempo y por tanto traducirse en largas supervivencias al cabo de los años. La irrupción de esta moderna inmunoterapia ha cambiado el modo y manera de tratar el cáncer y así lo reconocieron las portadas de Science en 2013 y Nature en 2014, al punto que durante los años 2016 y 2017, ASCO (la sociedad americana de oncología clínica), en sus respectivas publicaciones en el “Jour- nal of Clinical Oncology” , los ha considerado como el avance del año. Pero hay retos. Como decía Bernard Shaw “la ciencia nunca resuelve un problema sin crear otros 10 más” . En este sentido cabe decir que el mayor desafío es sa- ber predecir cuales son los pacientes que responden,