Anales de la RANM

41 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O LAUDATIO DE TASUKU HONJO Eduardo Díaz-Rubio An RANM · Año 2020 · 137(01) · Supl.01 · páginas 39 a 42 Vida Académica 2019 ya que el beneficio de esta inmunoterapia se limita globalmente a un porcentaje determinado: el 20%. Por lo tanto su beneficio no es universal. En plena época de la medicina de precisión, nuestra obligación como oncólogos es seleccionar adecuada- mente a los pacientes que van a responder y por tanto conseguir que el tratamiento sea lo más eficaz y efi- ciente posible. No olvidemos que estos fármacos al margen de poder producir efectos secundarios (de- rivados de reacciones autoinmunes) presentan unos costes económicos elevados. Por lo tanto el reto del clínico es tratar al paciente idóneo. En este aspecto se están llevando a cabo esfuerzos considerables para identificar factores predictivos de respuesta; como son: la expresión de PDL1, la eva- luación de la carga mutacional o “Tumour mutatio- nal burden”, la utilización de herramientas que iden- tifican firmas genómicas, el análisis de las células TIL (los linfocitos que infiltran a los tumores), el inmu- noscore, o para ciertos tumores, el estudio de los ge- nes reparadores del DNA responsables de la inestabi- lidad de microsatélites. Estos marcadores de eficacia, actualmente en pleno desarrollo, se estudian en el tejido tumoral a partir de las biopsias de tejido, pero de todos es conocido que los tumores son heterogéneos y que en su dinamismo presentan una clara plasticidad. Por lo tanto el aná- lisis de un momento dado, es decir una foto fija y en un lugar concreto, puede inducir falsos positivos y ne- gativos, de ahí que sea imperativo buscar alternativas que nos permitan tener datos de muy diferentes luga- res y a lo largo del tiempo. En este aspecto el análisis de los biomarcadores en sangre periférica a través de la biopsia líquida se presenta como una gran prome- sa de futuro. No obstante todo lo anterior, hay que advertir que los factores predictivos mencionados, no obedecen la- mentablemente a la ley del todo o nada, de modo que incluso aquellos pacientes en que estos factores son negativos puede presentar una remisión. De manera interesante la utilización dos 2 o más biomarcadores mejora la predicción de la respuesta, pero indudable- mente complica el escenario clínico. En la actualidad conocemos, que los tumores que me- jor responden al tratamiento con estos inhibidores son aquellos que consideramos como “inflamados”, donde alrededor del tumor hay una clara infiltración linfo- citaria, pero en los que la respuesta inmunitaria no se produce al existir un freno motivado en gran medida por moléculas inhibitorias como el PDL-1. En estos casos los fármacos anti-PD1 y anti-PDL1 son capaces de levantar ese freno. Otros tumores son considerados como “inmuno-desérticos”, y en ellos no hay un reco- nocimiento antigénico suficiente; no hay una fase de “priming” y en definitiva se produce una tolerancia in- munológica. Por último, un tercer tipo está constitui- do por los tumores considerados como “inmunológi- camente excluidos”, con un componente angiogénico y estromal predominante. Existe pues una resistencia primaria que se presenta en tumores que no responden de entrada, y una resis- tencia secundaria que se genera después de haberse lo- grado una respuesta. Por otro lado la resistencia puede ser intrínseca y relacionada directamente con la célu- la tumoral o una extrínseca debida al microambiente. Lo que no cabe duda es que el mundo de la inmuno- terapia no ha hecho sino comenzar. Para vencer estas resistencias, el ciclo inmunidad cáncer que describiera Daniel Chen e Ira Mellman en la revista Cell en el año 2013, nos ofrece una extraordinaria pléyade de opor- tunidades en cada una de sus fases. La primera es aumentar la antigenicidad tumoral y el “priming” mediante la utilización de vacunas, vi- rus oncolíticos, receptores “toll-like”, estimuladores de los genes del IFN (STING) o modulando la epige- nética. Por otro lado el agotamiento de las células T podría ser solucionado con agonistas y antagonistas de los “checkpoints” inmunológicos. Para actuar en el microambiente existen retos como conseguir la deple- ción de células T reguladoras, células mielóides supre- soras o de macrófagos asociados a tumores. Otras es- trategias implican la inhibición de la IDO-1 (indola- mina 2,3-diogenasa 1), el bloqueo de citoquinas inhi- bitorias o la utilización de dianas frente al TGF-B y el VEGF. Mención especial merecen las alteraciones en la mi- crobiota y en el microbioma. Nos consta que el Dr. Tasuku Honjo está trabajando en este tema en la ac- tualidad. No olvidemos que nuestra microbiota está compuesta por más de 100 billones de microrganis- mos que contiene un microbioma con más de 3 millo- nes de genes y que solo un tercio de esta microbiota es compartida entre los seres humanos. Recientes es- tudios demuestran que la posibilidad de obtener una respuesta a la inmunoterapia en el melanoma, cáncer de pulmón o riñón, se asocia a la presencia en la flora intestinal de ciertas bacterias. La modulación de la microbiota mediante la dieta, los probióticos y los transplantes fecales se presentan como factores claves. Pero entender esta interacción y su alta complejidad no será fácil, por lo que será preci- so entrar en el mundo del “big data” y de la inteligen- cia artificial, utilizando algoritmos que permitan una individualización terapéutica. Además de lo anterior existe un gran “pipeline” de ac- tuaciones basado en la combinación de terapias. Los en- sayos de los inhibidores de los “checkpoints” conjunta- mente con quimioterapia, radioterapia y moléculas anti- diana son muy prometedores, así como la combinación de los anti-CTLA4 con los anti-PD-1 o anti PDL-1. Un ejemplo de estos últimos avances lo constituye los progresos realizados en la inmunoterapia celular adoptiva, utilizando antígenos quiméricos capaces de modificar la conducta de los linfocitos T (“CAR-T- cells”), y que ya está consiguiendo excelentes resulta- dos en algunos tumores como la leucemia linfoblásti- ca aguda de los niños y ciertos linfomas. Adicionalmente es de gran interés la utilización de cé- lulas TIL seleccionadas, que en el grupo de Steve Ro- senberg en Bethesda, ya ha producido la curación es- pectacular en un cáncer de mama diseminado.