Anales de la RANM

46 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 NUEVOS FÁRMACOS PARA ELTRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA Juan Tamargo An RANM. 2021;138(01): 44 - 51 El hallazgo de que algunos fármacos inotrópicos positivos y vasodilatadores utilizados pueden producir un beneficio clínico y hemodinámico a corto plazo, pero pueden aumentar la mortalidad a largo plazo, ha llevado a la European Medicines Agency (EMA) considere que antes de aprobar un nuevo fármaco para el tratamiento de la IC éste debe de demostrar que reduce la mortalidad/morbilidad a corto y largo plazo. No obstante, reconoce que prevenir las hospitalizaciones y mejorar la capacidad funcional podrían tenerse en cuenta, siempre que el fármaco no incremente la mortalidad (6). Entre 1980 y 2003 los ensayos clínicos demostraron que el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión (IECAs) o con antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARAII), de los receptores β-adrenérgicos o de los receptores de mineralocorticoides reducía significativamente la morbilidad y mortalidad de los pacientes con IC-FEr (1,7). Estos fármacos, unido a un mejor tratamiento de la cardiopatía isquémica y de las comorbilidades, ha disminuido la mortalidad y cronificado la IC, pero ha incrementado las hospitalizaciones y los gastos sanitarios. En cualquier caso, en tratamiento de la IC-FEr sigue siendo insatisfactorio y la mortalidad sigue siendo muy alta, lo que justifica la búsqueda incansable de nuevos fármacos (8). Sin embargo, en los últimos 17 años sólo dos fármacos han sido aprobados en el tratamiento de la IC-FEr: 1) La ivabradina, un fármaco bradicardizante comercializado como antianginoso que actúa como un bloqueante selectivo de la corriente de la corriente de marcapaso (I f ) que controla la despolarización espontánea en las células del nódulo sinoauricular y regula la frecuencia cardíaca (7). En el estudio SHIFT ( Systolic Heart Failure Treatment with the If inhibitor ivabradine trial ) realizado en 6.558 pacientes con IC-FEr estable que recibían el tratamiento estándar y presentaban una frecuencia cardiaca en reposo ≥70 lpm, la ivabradina reducía significativamente, con respecto a placebo, las hospitalizaciones por IC pero no la mortalidad cardiovascular (9). Por tanto, la ivabradina sólo está indicado en pacientes en ritmo sinusal con una frecuencia cardíaca ≥70 lpm, en asociación al tratamiento estándar que incluye β-bloqueantes o cuando éstos están contraindicados o no se toleran. 2) Sabubitril-valsartan es la combinación de valsartán, un ARAII, y sacubitril, un profármaco que se metaboliza en LBQ657 que inhibe la neprili- sina, enzima encargada de la degradación de diversos péptidos vasoactivos endógenos (natriuréticos, adrenomedulina, bradicinina, sustancia P, el relacio- nado con el gen de la calcitonina) (7). El estudio PARADIGM-HF ( Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure ) comparó sacubitril- valsartán con enalapril en 8.300 pacientes con IC-FEr que recibían el tratamiento estándar (10). El estudio se suspendió de forma prematura al observar que S/V reducía la mortalidad cardiovascular (20%), súbita (20%), por IC (21%) o total (16%) y la hospitaliza- ción por IC (21%) más que el enalapril, que hasta entonces se consideraba el fármaco de referencia en el tratamiento de la IC. Si ahora analizamos los avances realizados en el tratamiento de la IC-FEp, los resultados son muy desalentadores, ya que hasta la fecha ningún fármaco ha conseguido reducir la mortalidad en los pacientes con IC-FEp, aunque dos fármacos han abierto nuevas perspectivas. En primer lugar, un análisis post-hoc no especificado del estudio TOPCAT ( Aldosterone Antagonist Therapy for Adults With Heart Failure and Preserved Systolic Function ), que sólo se incluía a los pacientes reclutados en América (no a los europeos), ha demostrado que en pacientes con IC-FEp, la espironolactona reducía el objetivo primario (muerte cardiovascular, hospitalizaciones por IC o muerte súbita resucitada). Sorprendente- mente, este beneficio era debido exclusivamente a la reducción de la mortalidad cardiovascular, no por IC (11). Por otro lado, el estudio PARAGON- HF ( Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients With Preserved Ejection Fraction ) realizado en 4.822 pacientes con IC-FEp, demostró que sacubitril-valsartán no modificaba el objetivo primario compuesto de hospitalización por IC y mortalidad cardiovascular con respecto al valsartán, aunque sí se observaba un beneficio en los pacientes con IC-FEm (12). Además, en un análisis pre-especi- ficado, sacubitril-valsartán reducía el objetivo primario en mujeres (27%), pero no en varones, un hallazgo de gran interés clínico ya que la IC-FEp predomina en las mujeres. Como consecuencia, el pasado 16 de febrero, la Food and Drug Adminis- tration de los EEUU (FDA) ha aceptado el uso de sacubitril-valsartán en determinados pacientes con IC-FEp. Es pues el momento de preguntarnos ¿por qué hemos fracasado repetidamente en el desarrollo de fármacos en el tratamiento de la IC?. Desde luego la causa no puede atribuirse a la incapa- cidad para identificar posibles dianas terapéuticas, ya que como muestra la Tabla 2 en los últimos años 15 años, se han identificado múltiples dianas potencialmente implicadas en la génesis/progre- sión de la IC y numerosos fármacos con muy distintos mecanismos de acción han sido valuados en ensayos clínicos controlados, la mayoría de los cuales no han conseguido reducir la mortalidad con respecto al tratamiento estándar recomendado en las guías de práctica clínica). Las principales causas que a mi entender explican los repetidos fracasos se resumen en la Tabla 3 (8,13-15). Sólo analizaré alguno de ellos: CAUSAS DE NUESTRO FRACASO AVANCES RECIENTES EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFI- CIENCIA CARDIACA CRÓNICA