Anales de la RANM

48 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 NUEVOS FÁRMACOS PARA ELTRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA Juan Tamargo An RANM. 2021;138(01): 44 - 51 Tabla 3.- PRINCIPALES CAUSAS DE NUESTRO FRACASO Causas Consecuencias El desconocimiento de la fisiopatología de la IC La IC es un síndrome heterogéneo y multifactorial, que engloba entidades nosológicas con diferente epidemiología, etiología, fisiopatología, manifestaciones clínicas, pronóstico y tratamiento Es muy difícil, o por qué no decir imposible, que un mismo fármaco sea efectivo frente a fenotipos tan dispares En general, la IC-FEr implica un fallo de la función sistólica y la IC-FEp un fallo de la distensibilidad ventricular Fármacos que reducen la morbimortalidad en pacientes con IC-FEr, no reducen la morta- lidad en los que presentan una IC-FEp Dianas terapéuticas ¿Hemos identificado una diana terapéutica que está implicada directamente en la fisiopa- tología de la IC o un epifenómeno que no participa directamente en ella?. Un fármaco desarrollado contra un epifenómenos tendrá pocas posibilidades de reducir la morbimortalidad. Si la diana es muy específica el fármaco debe estudiarse en subgrupos de pacientes identi- ficados en base al MOA del fármaco Modelos preclínicos alejados de la reali- dad clínica En clínica tratamos a pacientes generalmente mayores de 65 años, que presentan comor- bilidadades y que están siendo tratados con múltiples fármacos (polifarmacia) En el laboratorio realizamos experimentos en animales jóvenes, que no presentan pluripa- tologías y en ausencia de otros fármacos Estas discrepancias pueden explicar porqué hasta casi un 35% de los estudios de fase II deben suspenderse por falta de seguridad y/o eficacia del nuevo fármaco Fracaso de los ensa- yos de fase III Secundario a la elección de: Una "dosis inadecuada" Un diseño del ensayo rígido alejado de la práctica clínica Una población inadecuada según el MOA del fármaco Su administración en el momento inadecuado de acuerdo a la fisiopatología de la IC Aparición de reacciones adversas y/o de interacciones medicamentosas con otros fárma- cos que el paciente recibe Los estudios multinacionales se realizan en miles de pacientes que presentan importantes diferencias en la raza, etiologías, comorbilidades, tratamientos y sistema sanitario en cuyo contexto se realiza el estudio (poblaciones heterogéneas) Es prácticamente imposible que un fármaco presente el mismo perfil de eficacia y seguri- dad en todas ellas La estrategia "un fármaco para todos los pacientes con IC está condenada al fracaso" Debemos diseñar fármacos para los subgrupos de pacientes con IC que, en base al MOA del fármaco, podrían obtener el mayor beneficio Los pacientes con IC están muy “bien tratados” Por ello, es posible que el beneficio del nuevo fármaco en estudio ya haya sido producido por alguno de los fármacos que el paciente recibe para el tratamiento estándar de la IC y de sus comorbilidades Objetivos erróneos El efecto de los fármacos se ha evaluado atendiendo a los síntomas (disnea, edemas) y la hemodinámica (FEVI, presiones intracardiacas) Existen fármacos que mejoran los síntomas y la FEVI y, sin embargo, pueden aumentar la mortalidad (p.ej. los inotrópicos positivos o los vasodilatadores si reducen de forma marcada la presión arterial) La utilización de biomarcadores como objetivos subrogados n o permite identificar el ver- dadero MOA del fármaco o cuantificar la magnitud de los beneficios producidos Falta de una concep- ción holística Nos hemos centrado en el corazón olvidando el papel que otros órganos [riñón (síndrome cardio-renal), hígado, sistema nervioso central] o la circulación periférica juegan en la fisiopatología de la IC IC. insuficiencia cardiaca. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. MAO: mecanismo de acción