Anales de la RANM

49 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 NUEVOS FÁRMACOS PARA ELTRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA Juan Tamargo An RANM. 2021;138(01): 44 - 51 1) La primera limitación para un diseño racional de nuevos fármacos y la causa de los repetidos fracasos es nuestro desconocimiento de la fisiopatología de la IC, un síndrome heterogéneo y multifactorial, que engloba entidades nosológicas con diferente epidemiología, etiología, fisiopatología, manifes- taciones clínicas, pronóstico y tratamiento y que lo único que tienen en común los pacientes es que presentan un cuadro clínico compatible con el diagnóstico de IC. Por tanto, parece lógico pensar que es muy difícil, o por qué no decir imposible, que un mismo fármaco sea efectivo frente a fenotipos tan dispares. 2) Las dianas terapéuticas identificadas en los estudios preclínicos pueden ser realmente una diana terapéutica implicada directamente en la fisiopatología de la IC o un epifenómeno. En este último caso el fármaco desarrollado tendrá pocas posibilidades de reducir la mortalidad. Otras veces identificamos una diana tan especí- fica que la seguridad y eficacia del fármaco sólo podrá demostrarse si se estudia en subgrupos de pacientes seleccionados en base a su mecanismo de acción, algo que no sucede en los ensayos clínicos de fase II-III que habitualmente incluyen a grupos de pacientes muy heterogéneos. 3) Los modelos preclínicos utilizados para identi- ficar nuevos fármacos seguros y eficaces están alejados de la realidad clínica. En clínica tratamos de por vida a pacientes generalmente mayores 65 años, que presentan varias comorbilidades (pluripatología) y que están siendo tratados con múltiples fármacos prescritos o no (polifarmacia). Sin embargo, en el laboratorio realizamos experi- mentos "limpios" para poder identificar una terminada vía de señalización, en ausencia de otros fármacos y en células o animales que no presentan comorbilidades. Esta discrepancia puede explicar porqué hasta casi un 35% de los estudios de fase II deben suspenderse por falta de seguridad y/o eficacia del nuevo fármaco. 4) En la actualidad, los pacientes con IC están muy “bien tratados” y es posible que el beneficio del nuevo fármaco en estudio ya haya sido producido por alguno de los fármacos que el paciente recibe para el tratamiento estándar de la IC y de sus comorbilidades. Esta es una de las razones por las que en el momento actual cada vez más fármacos no son superiores al tratamiento estándar en los ensayos clínicos. 5) Los estudios de fase III se realizan en miles de pacientes que presentan importantes diferencias en su raza, etiología, comorbilidades, tratamiento de éstas o el sistema sanitario en cuyo contexto se realiza en estudio. Esta heterogeneidad implica que es prácticamente imposible que un fármaco presente el mismo perfil de eficacia y seguridad en todos los pacientes. Dicho en otras palabras, no hay fármacos para todos los pacientes, sino para determinados pacientes con IC y la estrategia utilizada durante los últimos 60 años de "un fármaco para todos los pacientes está condenada al fracaso". 6) Durante décadas la evaluación de fármacos en el tratamiento de la IC ha estado centrado en los síntomas (disnea, edemas) y la hemodinámica (FEVI, presiones intracardiacas). Sin embargo, un fármaco puede mejorar los síntomas y la fracción de eyección y no disminuir, sino aumentar, la mortalidad. Esto es lo que ha sucedido con los inotrópicos positivos o los vasodilatadores que reducen de forma marcada la presión arterial. (13-15). 7) Por último, hemos centrado nuestra mirada en el corazón, olvidando el papel que otros órganos [riñón (síndrome cardio-renal), hígado, sistema nervioso central] o la circulación periférica juegan en la fisiopatología de la IC. Es evidente que todos estos órganos diana y la circulación periférica merecen un mayor reconocimiento si queremos reducir la morbimortalidad del paciente. Decía Albert Einstein que la serendipia es como " como salir a buscar gusanos y encontrar oro ". Algo así ha sucedido muy recientemente con algunos nuevos fármacos antidiabéticos orales. Durante 50 años el patrón estándar de evaluación los fármacos antidiabéticos estaba determinada por su capacidad para reducir los niveles plasmáticos de hemoglo- bina glicosilada (HbA1c) en pacientes diabéticos. Sin embargo, dos hechos que cuestionaban esta hipótesis glucocéntrica: que la reducción marcada de la HbA1c no se acompañaba de una disminución paralela en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (excepción hecha del infarto de miocardio) y que algunos fármacos que reducían la HbA1c podían aumentar la mortalidad cardiovascular (p.ej. la rosiglitazona). Es por ello, que en 2008 la FDA y la EMA establecieron que los nuevos fármacos antidia- béticos deberían también demostrar en estudios de fase III que no incrementaban el riesgo cardiovas- cular del paciente diabético. Y quiero recordar que hace ya 40 años que el Framingham Heart Study demostró que la diabetes tipo 2 duplicaba el riesgo de IC-FEr en hombres y lo quintuplicaba en mujeres (16). El hallazgo inesperado fue que algunos nuevos antidiabéticos orales, como albiglutida (un agonista del receptor de GLP-1) y los inhibidores del cotrans- portador sodio-glucosa tipo-2 (SGLT2Is) del túbulo proximal renal (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina), reducían signifi- cativamente las hospitalizaciones por IC-FEr en pacientes diabéticos y que este efecto aparecía ya en las primeras semanas de tratamiento (17-19) . Más sorprendente ha sido el hallazgo de que dapagliflo- cina y empagliflozina reducen la mortalidad cardio- vascular y el empeoramiento de la IC-FEr (que conduce a la hospitalización o a la visita a urgencias y obliga a un tratamiento i.v.) en pacientes con IC previa, independientemente de la presencia o no de diabetes tipo 2 (DM2) (18,19). Sin embargo, los estudios que han llevado a estos sorpren- NUEVOS FÁRMACOS OBTENIDOS POR SERENDIPIA