Anales de la RANM

115 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 VULNERABILIDAD NEURONAL EN ENFERMEDAD DE PARKINSON Natalia López-González, et al. An RANM. 2021;138(02): 114 - 123 La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente, afectando al 1-3% de la población mayor de 65 años, y la más abundante dentro de las denominadas altera- ciones del movimiento (1). Debido al progresivo envejecimiento poblacional, se calcula un incremento de la prevalencia mundial de la EP desde 6,9 millones de personas en 2015 a 14 millones en 2040 (1). La EP se caracteriza por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas situadas en la sustancia negra pars compacta (SNc), que se asocia estrecha- mente a la aparición de los signos motores parkin- sonianos (1). Desde el punto de vista clínico, el diagnóstico de la enfermedad se realiza, general- mente, cuando aparecen las manifestaciones motoras. No obstante, en la EP también se observa la presencia de un amplio espectro de síntomas no motores que pueden preceder incluso en décadas al desarrollo de los signos motores, como por ejemplo, alteraciones gastrointestinales, disautonomía, alteraciones sensitivas, trastornos del sueño y síntomas neurop- siquiátricos (1,2). El tratamiento sintomático de la EP en la actual- idad se centra fundamentalmente en terapias que reestablecen el déficit de dopamina (DA) estriatal, así como otras terapias más avanzadas como son la estimulación cerebral profunda o el ultrasonidos de alta intensidad (HIFU, por su siglas en inglés High Intensity Focus Ultrasound). A modo preventivo se utiliza también rehabilitación motora y cognitiva. En conjunto, las medidas terapéuticas actuales permiten controlar las principales causas de incapa- cidad hasta fases avanzadas de la EP. Sin embargo, el curso progresivo del proceso neurodegenera- tivo acaba provocando situaciones de alta incapa- cidad y dependencia. Por ello, un reto pendiente importante es desarrollar terapias modificadoras de la enfermedad que permitan enlentecer la progresión o frenar el proceso neurodegenerativo (3). Desde el punto de vista histopatológico, la EP se caracteriza por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la SNc (1). La degeneración dopaminérgica afecta principalmente a la región caudoventrolateral de la SNc (grupo dopaminérgico A9) y progresa hacia regiones más rostrodorsomedi- ales (4,5). Los signos motores de la EP no aparecen, sin embargo, hasta que la depleción de neuronas dopami- nérgicas de la SNc es del 50-60% y la denervación dopaminérgica estriatal es del 70-80% (1,6). Además de la SNc, otros grupos dopaminérgicos, como el área retrorrubral (A8) o el área tegmental ventral ( Ventral Tegmental Area , VTA, del inglés, A10), presentan una afectación dopaminérgica más leve (5). Asimismo, el proceso neurodegenerativo en la EP afecta a otros núcleos no dopaminérgicos como el locus coeruleus (LC), el núcleo basal de Meynert (NBM), el núcleo pedunculopontino (PPT), el núcleo motor dorsal del vago (NMDV), los núcleos del rafe, la amígdala y el hipocampo (7) y, por tanto, a otros sistemas como el noradrenérgico y el serotoninérgico (8). La otra característica histopatológica de la EP es la presencia de inclusiones intraneuronales llamadas cuerpos de Lewy ( Lewy bodies , del inglés) compuestos, principalmente, por el plegamiento aberrante de la proteína alfa-sinucleína, junto con otras proteínas como la ubiquitina y la proteína p62 (9). En la EP, el depósito citoplasmático de los cuerpos de Lewy no se limita solo a la SNc, sino a otras regiones del sistema nervioso central y periférico, por lo que se ha propuesto un patrón de progresión topográfico de dichos depósitos, con inicio en el bulbo raquídeo y una progresión posterior con patrón caudocra- neal, afectando a múltiples estructuras cerebrales (10). Sin embargo, la relación entre la agregación de alfa-sinucleína, la neurodegeneración y los signos clínicos no ha sido esclarecida aún (7,9). Los signos motores clásicos de la EP son un componente fundamental de la enfermedad como ya quedó expuesto en la descripción inicial que realizó James Parkinson en el siglo XX (11). Entre las manifestaciones motoras de la EP se incluyen la clásica tríada: bradicinesia, rigidez muscular y temblor de reposo. Estas manifestaciones suelen tener un inicio unilateral y asimétrico, además de tener una mejoría marcada con el tratamiento dopaminérgico (12). Tanto la progresión como la gravedad de los síntomas se relacionan estrechamente con el grado de degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la SNc (13) (Figura 1). Desde el punto de vista motor se puede diferen- ciar entre dos formas de presentación clínica: EP con predominio de temblor y EP sin predominio de temblor (aquellos en los que predomina un síndrome rígido-acinético) (14,15). Además de los signos motores los pacientes también presentan síntomas no motores entre los que se incluyen alteraciones gastrointestinales (como estreñimiento o retraso en el vaciamiento gástrico), disautonomía (como nicturia o disfunción sexual), alteraciones sensitivas (como anosmia o dolor), trastornos del sueño (trastornos del comportamiento del sueño REM o insomnio, entre otros) y signos neuropsiquiátricos (como depresión, apatía o déficits cognitivos) (2). Los síntomas no motores suelen aparecer incluso décadas antes que los signos motores y están presentes en más del 90% de los pacientes a lo largo de la evolución de la enfermedad. Los síntomas no motores como estreñimiento, hiposmia, trastornos del sueño REM y depresión (2) caracterizan la fase premotora o prodrómica de la enfermedad, pudiendo desarrollarse décadas antes de la aparición del fenotipo motor parkinsoniano (Figura 1) pero que no son suficientes para la realización del diagnóstico clínico (16). Este periodo premotor supone una INTRODUCCIÓN 1.CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS DE LA EP 2.CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS