Anales de la RANM

118 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 VULNERABILIDAD NEURONAL EN ENFERMEDAD DE PARKINSON Natalia López-González, et al. An RANM. 2021;138(02): 114 - 123 3.3.VULNERABILIDAD DIFERENCIAL DE LA SNc EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Ya en 1991 Fearnley y Lees (32) identificaron la zona ventrolateral de la SNc como la zona selectiva- mente más vulnerable en la EP. La distribución de vulnerabilidad neuronal en la EP ha sido descrita en numerosos estudios patológicos (5,33,34), y ha sido observada también mediante imágenes de resonancia magnética (35). Estas observaciones de vulnerabi- lidad diferencial en la región ventrolateral de la SNc demuestran la importancia de entender las caracte- rísticas de dicha zona para comprender los factores que subyacen la vulnerabilidad selectiva y muerte neuronal en la EP, e idealmente desarrollar terapias protectoras. En general las neuronas dopaminérgicas mesencefá- licas son muy heterogéneas. Los datos muestran que la pérdida de neuronas de la SNc sigue un patrón específico y sugieren que existen diferencias molecu- lares incluso entre subgrupos de neuronas dopami- nérgicas dentro de la propia SNc. Por tanto, determi- nados factores protegen a las neuronas del VTA de la degeneración en comparación con las neuronas de la SNc o, por el contrario, ciertos factores aumentan la vulnerabilidad de las neuronas de la SNc a la pérdida neuronal observada en la EP. Teniendo en cuenta todos los datos descritos hasta ahora, identificar qué características definen a cada subgrupo celular en base a su vulnerabilidad basal es de gran interés. Entre estas características se han sugerido un déficit en la proteostasis debido a defectos en la función del lisosoma o el proteosoma, la disfunción mitocondrial o el estrés oxidativo mantenido (toxicidad dopaminérgica o glutama- térgica) (36). Caben destacar cuatro hipótesis que conllevarían a una sobrecarga en las neuronas dopaminérgicas haciéndolas de base más vulnerables basadas en: 1) la toxicidad de la DA, 2) el contenido en hierro, 3) el mantenimiento de un marcapasos autónomo y 4) el gran tamaño de su árbol axónico (26). A continuación, se describen algunos factores a nivel molecular que se han relacionado con la susceptibilidad de estas neuronas a una mayor y precoz degeneración en la EP. 3.3.1.CALBINDINA: NIGROSOMA Y MATRIZ La regulación del metabolismo del calcio en neuronas con una alta tasa metabólica es esencial. De esta forma, la calbindina (CB), una proteína ligadora de calcio cuya función es regular los niveles intrace- lulares de este ion, se ha propuesto como marcador de vulnerabilidad. La expresión de está proteína queda limitada en roedores a la SNc dorsal y al VTA, mientras que la SNc queda sin teñir (25). Por tanto, aquellas neuronas que expresen CB harán frente de forma más eficaz a una alta tasa metabólica o a un insulto estresante. Figura 3. A) Esquema simplificado de los componentes principales de los ganglios basales y sus conexiones en una tinción para Acetil colinesterasa (AChE) en un corte coronal de cerebro de Macaca fascicularis. B) Imagen de un corte coronal de la región mesencefálica de Macaca fascicularis en el que se observa la sustancia negra (SN) en una tinción tirosina hidroxilasa (TH). Abreviaturas: GPe, globo pálido externo; GPi, globo pálido interno; NST, núcleo subtalámico; ATV, área tegmental ventral; APA, área periacueductal; 3V., tercer ventrículo. Barras de calibración: 1 mm.