Anales de la RANM

120 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 VULNERABILIDAD NEURONAL EN ENFERMEDAD DE PARKINSON Natalia López-González, et al. An RANM. 2021;138(02): 114 - 123 En varios trabajos se ha demostrado que la enzima ALDH1A1 ( Aldehyde Dehydrogenase 1 Family Member A1 ), implicada en el metabolismo de DA y sus metabolitos, se expresa en las neuronas de la parte ventral y vulnerable de la SNc (42) que envían proyecciones a la zona dorsal del estriado (43–45). Esta enzima podría servir como marcador de vulnerabilidad en la EP. Asimismo, el canal de potasio GIRK2 ( G-protein-activated inwardly rectifyin potassium channel 2 ) ha sido consid- erado como un factor de vulnerabilidad, ya que defectos en esta proteína se asocian con una muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la SNc en ratones (46). La expresión de ALDH1A1 y de GIRK2 en la SNc humana parece estar localizada precisamente en las neuronas de la región más ventral y vulnerable (25,47,48). Por último, también se han propuesto otros fenómenos relacionados con una mayor vulnerabi- lidad de dichas neuronas entre los que se encuen- tran la expresión de melanina (29,49), la menor longitud de los telómeros de estas células (7) y la presencia de marcadores de inflamación en los alrededores (50). La SNc presenta una vulnerabilidad selectiva de neuronas dopaminérgicas en la EP de origen multifactorial, basado en el estrés celular asociado a diferentes factores: disfunción mitocondrial, proteostasis alterada y elevado estrés oxidativo, entre otros. Sin embargo, estos factores por sí mismos no explican por qué la patología de la EP está restringida a unos núcleos cerebrales específicos. Numerosos estudios, como los descritos en esta revisión han tratado de buscar qué factores diferenciales presentan las neuronas de las regiones más afectadas en la EP. El tema clave pendiente de resolución sigue siendo qué tienen estas neuronas en común que las hacen tan sensibles y más vulnerables en comparación con otras regiones del cerebro (Figura 6). El conocimiento de la naturaleza de la muerte neuronal selectiva y la disfunción celular en el cerebro parkinsoniano es imprescindible para desarrollar estrategias terapéuticas que frenen o protejan del proceso neurodegenerativo. Figura 5. Esquema resumen de los distintos factores expresados en las diferentes neuronas dopaminérgicas mesencefálicas de ratones. Tomada de Poulin et al. 202050. Se observan tres cortes coronales de ratón en el eje anteroposterior sobre los que se muestra el patrón de expresión de distintos marcadores moleculares en la región mesencefálica. Abreviaturas: ALDH1A1, en inglés, aldehyde dehydrogenase 1 family member A1 o retinaldehído deshidrogenasa 1; Sox6, del inglés, SRY-related HMG-box gene 6; Vglut2, del inglés, vesicular glutamate transporter 1; Otx2, del inglés, orthodenticle homeobox 2; Vgat, del inglés, vesicular GABA transporter;Vip, del inglés, vasoactive intestinal peptide; Cck, del inglés, cholecystokinin; Cb, calbindina; VTA, en inglés, ventral tegmental área (área tegmental ventral); SNc (substancia negra pars compacta). CONCLUSIONES