Anales de la RANM

223 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 OBESIDADES INFANTILES Y MEDICINA DE PRECISIÓN Martos-Moreno GA, et al. An RANM. 2021;138(03): 221 - 230 una base «endógena», que explicaría la gran hereda- bilidad familiar de la obesidad, que se estima en un 50-75% de los casos, con un creciente número de genes y variantes postulados entre los que destacan algunos polimorfismos en genes como FTO (fat mass and obesity associated) (1). Por este motivo, sería más acertado denominar a este tipo más común de obesidad «obesidad poligénica» , pues es esta base genética la que determina la suscep- tibilidad del paciente ante los estímulos ambientales. Esta evidencia, ya objetivada en estudios compara- tivos entre gemelos idénticos y no idénticos (9), se ha intentado sistematizar mediante el desarrollo de sistemas de puntuación orientativos de este grado de susceptibilidad al desarrollo de obesidad basados en las diferentes variantes en genes determinados (10). Sobre esta base de predisposición genética individual, las modificaciones epigenéticas, parecen desempeñar una función relevante en el riesgo individual para el desarrollo de obesidad (11). Por consiguiente, el desarrollo de la obesidad en la mayoría de los niños tiene una etiología multifacto- rial, sobre una base poligénica, que unida a factores ambientales favorecedores de obesidad, determinarán finalmente su desarrollo. Por tanto, podemos afirmar que la etiología de la obesidad en estos pacientes es «idiopática» . b) Obesidad de etiología genómica / epigenética / monogénica: Se ha constatado la existencia de variaciones en el número de copias (CNVs, duplicaciones o deleciones) de regiones cromosómicas especí- ficas en pacientes con obesidad grave de inicio precoz, algunas de ellas con fenotipos superponi- bles a los de entidades sindrómicas conocidas, y con problemas cognitivos asociados, que pueden plantear el diagnóstico diferencial con las mismas. En estas duplicaciones o deleciones, uno o varios genes pueden verse implicados, constituyendo un buen ejemplo de estas causas genómicas de obesidad las deleciones en la región 16p11.2 que incluyen al gen SH2B1 (SH2B adaptator protein 1) (12). Asimismo, los mecanismos epigenéticos subyacen al desarrollo de algunas entidades sindrómicas que incluyen la obesidad como uno de sus rasgos fenotí- picos, como los síndromes de Prader-Willi, Beckwith- Wiedemann o el pseudohipoparatiroidismo (13). La obesidad de etiología monogénica es consecuencia de la presencia de variantes de secuencia patogé- nicas en un único gen. Excede las pretensiones de este artículo su análisis exhaustivo, que puede ser consultado en artículos de revisión (1,2,14,15). Las formas monogénicas de obesidad se podrían sistematizar en tres grupos: b1). Mutaciones en genes del sistema adipocito-hipotalámico (eje leptina-melanocortina) Las neuronas productoras de proopiomelanocor- tina (POMC) se localiza en el núcleo arcuato del hipotálamo, integrando la información aferente sobre la energía almacenada periféricamente en el tejido adiposo que ofrece la leptina producida en aquél y señalizan mediante los productos derivados de la POMC tras su fraccionamiento por acción de la convertasa de pro-hormonas 1 (PCSK1), principalmente mediante la fracción alfa de la hormona estimulante de melanocitos (α-MSH). La α-MSH actúa sobre otros núcleos hipotalá- micos por medio de los receptores de melanocor- tina (MCR), cuya isoforma número 4 (MC4R) es el principal transductor de los impulsos anorexigé- nicos (1,2,16). En el ser humano se han descubierto mutaciones patogénicas que cosegregan con el fenotipo de obesidad en los siguientes genes: Leptina (LEP): El peso se incrementa durante los 3 primeros meses de vida, mostrando retraso o ausencia de desarrollo puberal, como consecuencia del hipogonadismo hipogonadotropo que frecuente- mente presentan. Receptor de leptina ( LEPR ): Los pacientes muestran obesidad muy intensa de inicio temprano, con peso normal al nacimiento, pero con una rápida ganancia antes de los seis meses de edad con intensa resistencia a la acción de la insulina. Pueden presentar hipogo- nadismo hipogonadotropo, así como otras deficien- cias hormonales adenohipofisarias. Proopiomelanocortina ( POMC ): Su deficiencia ocasiona insuficiencia suprarrenal en el período neonatal, requiriendo tratamiento con corticoste- roides. Las mutaciones en POMC se describieron inicial- mente asociadas a hipopigmentación del cabello, pero este rasgo no está presente en todos los pacientes. Suelen mostrar un peso normal al nacimiento, con ganancia ponderal rápida en los primeros seis meses de vida. Recientemente, se han descrito los primeros casos de pacientes con obesidad grave portadores de variantes en el gen del coactivador del receptor de esteroides número 1 ( SRC1 ), que modula la actividad de POMC inducida por leptina (17). Convertasa de proproteínas tipo subtilisina kexina 1 ( PCSK1 ): Su inactivación determina obesidad extrema de inicio en etapas muy tempranas de la infancia, que pueden acompañarse de alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, hipogonadismo, hipocortisolismo y concentraciones plasmáticas elevadas de POMC y proinsulina, así como hipoinsulinemia. Receptor 4 de melanocortina ( MC4R ): Las mutaciones en este gen cursan con gran obesidad e hiperfagia. Constituyen la causa más común de obesidad humana de etiología monogénica. La mayoría de las mutaciones de MC4R con pérdida de función son heterocigotas heredadas de forma dominante, si bien se han descrito casos aislados de homocigosidad o heterocigosidad compuesta con patrón de herencia autosómico recesivo.