Anales de la RANM

228 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 OBESIDADES INFANTILES Y MEDICINA DE PRECISIÓN Martos-Moreno GA, et al. An RANM. 2021;138(03): 221 - 230 Se propone el empleo de una alimentación mixta, variada, cuantitativamente limitada por medio de una restricción calórica moderada, junto con un incremento del gasto energético derivado de la limita- ción del sedentarismo y la inactividad, favoreciendo el dinamismo en la actividad cotidiana y un ejercicio físico adaptado a las capacidades del niño, con un incremento progresivo de su intensidad (3,24). Este tratamiento, si bien se ha demostrado efectivo en un número sustancial de pacientes, se ve limitado por múltiples factores, entre los que destaca el alto índice de abandono de la terapia, así como los condicionantes étnicos, socioeconómicos y culturales (22). Todos estos factores deben ser considerados en el momento de diseñar una estrategia terapéutica individualizada ante cada paciente, en el intento de alcanzar la medicina de precisión en esta patología y rango etario. La obesidad infantil constituye uno de los motivos de consulta más frecuentes en Pediatría. La aproxima- ción clínica es compleja debido a la existencia de obesidades, sindrómicas o no, de etiología filiada o idiopática. La estrategia diagnóstica debe ser amplia y rigurosa. Hasta junio de 2021, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) no admitía ningún medicamento para el tratamiento de la obesidad infantil. El descubrimiento de los dos neuropéptidos que regulan el apetito y la saciedad (leptina y ghrelina) entre 1995 y 1999, supuso una revolución en nuestros conocimientos, desarrollándose las bases fisiopa- tológicas modernas sobre las obesidades, al tiempo que generó el inicio del análisis de los genes involu- crados preferentemente en la vía melanocortínica, demostrándose mutaciones de pérdida de función en los genes involucrados en la vía MC4R que cosegregan con el fenotipo de obesidad. El genotipado amplio de diferentes poblaciones con obesidad (tanto de inicio precoz, como ulterior) ha descubierto diferentes alteraciones genéticas, genómicas y epigenéticas en estrecha relación con la obesidad como la deficiencia congénita de leptina, la resistencia a la leptina, la leptina biológicamente inactiva, las deficiencias de POMC, LEPR y PCSK1 y, más recientemente, de MC4R, SH2B1, SCR1, además de otros genes en determinadas obesidades sindrómicas (Bardet Bield, Prader-Willi, Alsmtröm y Beckwith-Wiedemann, entre otras) que presentan obesidad, hiperfagia y alteraciones del neurodesa- rrollo. Los recientes descubrimientos sobre la estructura de las zonas activas del receptor 4 de melanocortina, tanto para agonistas – setmelanotide – como antago- nistas – SHU9119-(31), así como el mecanismo de señalización del MC4R (32), han proporcionado una mejor comprensión de las bases moleculares de la activación e inhibición del MC4R. El desarrollo de ensayos clínicos internacionales destinados a conocer la eficacia y seguridad en el tratamiento de las obesidades monogénicas mediante el empleo del agonista de melanocortina, setmela- notide, ha generado resultados preliminares en la deficiencia de POMC, LEPR y PCSK1(29). La mayor dificultad para generar medicamentos contra la obesidad radica en que las vías cerebrales que regulan el peso se solapan con aquellas que modulan la ansiedad y la conducta. Los circuitos neuronales hipotalámicos reciben estímulos que proyectan a múltiples áreas del cerebro, permitiendo responder a señales biológicas y ambientales para modular la sensación de hambre. Ha sido y aún es, altamente complejo diseñar medicamentos que actúen como dianas selectivas de la regulación del apetito sin afectar a otros sistemas fisiológicos, motivo por el cual se han desestimado diferentes medicamentos antiobesitarios debido a la preocupación sobre su seguridad y empleo a largo plazo. Los recientes progresos indican que existe un considerable interés en saber si las personas con mutaciones patogénicas en MC4R responderán a setmelanotide (32). Dada la prevalencia de deficiencia en MC4R, como se ha descrito recientemente en una cohorte británica (33), es posible que el número de personas con obesidad extrema sea considerable. Deberemos esperar a que los ensayos clínicos nos den una respuesta rigurosa. El concepto de medicina de precisión, enfocado a las características moleculares y clínicas de cada individuo, se está incrementando sustancialmente en la práctica clínica. Su futuro está unido al empleo universal de las nuevas tecnologías de secuencia- ción masiva, como los avances en las obesidades monogénicas están demostrando (34), así como al amplio desarrollo de las diferentes «ciencias- ómicas». La Pediatría y la Endocrinología infantil deberán investigar sólidamente cualquier paciente con obesidad extrema y, muy especialmente, si dicha obesidad comienza precozmente. De todo lo anterior podemos presumir que el futuro en la estrategia diagnóstico-terapéutica de las obesidades infantiles es muy esperanzador, pudiendo asistir, presumiblemente, a un mejor diagnóstico y a una terapia personalizada basada en la medicina de precisión en los próximos años. 1. Martos-Moreno GÁ, Argente J. Paediatric obe- sities: from childhood to adolescence. An Pedia- tr (Barc) 2011; 75: e1-63. DOI: 10.1016/j.anpe- di.2011.03.018. 2. Klish WJ, Skelton JA. Definition, epidemiology, and etiology of obesity in children and adolescents. Up to date (revisión bibliográfica hasta febrero 2021). Disponible en: https://www.uptodate.com/ contents/definition-epidemiology-and-etiology- of-obesity-in-children-and-adolescents. 3. Grupo de trabajo de la guía sobre la prevención y el tratamiento de la obesidad infantojuvenil. CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA