Anales de la RANM

12 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O I SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2021;138(03).supl01: 12 - 54 la atracción de las células inmunitarias. Entre estas señales químicas destaca la quimioquina CCL-2, la cual es importante para el reclutamiento de los macrófagos al DRG. El daño nervioso no sólo produce la activación del sistema inmuni- tario innato, sino también la del sistema inmuni- tario adaptativo, puesto que reclutan células T a los DRG afectados. Esto, en su conjunto, produce un ambiente proinflamatorio muy acusado. Hemos demostrado que el desarrollo de alodinia mecánica en el ratón ocurre en paralelo a la expresión de marcadores inmunitarios en el DRG (determinados por microarrays), y de hecho, la eliminación de macrófagos o de células T produce una disminu- ción considerable de la alodinia neuropática. Estos resultados ponen de manifiesto la importancia de las células inmunitarias en el desarrollo del dolor neuropático. Por otro lado, el receptor sigma-1 es una proteína chaperona, la cual, tras su activación por el incremento del Ca 2+ intracelular, migra desde localizaciones intracelulares a zonas cercanas a la membrana plasmática, donde modula un amplio abanico de receptores y canales iónicos neuronales. El papel del receptor sigma-1 en el dolor crónico ha sido estudiado en las últimas décadas. De hecho, en la actualidad hay un antagonista sigma-1 en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento del dolor (a cuyo desarrollo hemos contribuido), aunque sus mecanismos de acción analgésica no han sido totalmente diluci- dados. Hemos demostrado recientemente que este receptor sigma-1 se localiza en todas las neuronas sensoriales periféricas, y que tras el daño nervioso se externaliza (lo cual indica su activa- ción) especialmente en las neuronas lesionadas (ATF3+). Mediante el estudio del transcriptoma del DRG de ratones mutantes deficientes para el receptor sigma-1 (knockout sigma-1) tras el daño nervioso, determinamos que la inhibición de este receptor producía una disminución notable en tránscritos indicativos de células inmunita- rias (como macrófagos) y de diversas quimio- quinas (como CCL-2) y de factores proinflama- torios. De hecho, los ratones knockout sigma-1 mostraron unos niveles marcadamente reducidos de macrófagos en el DRG tras el daño nervioso, así como una reducción de citoquinas proinflama- torias y de la alodinia neuropática. Nuestros hallazgos indican que el receptor sigma-1 periférico juega un papel muy relevante en la interacción neuroinmunitaria en el DRG tras la lesión de un nervio periférico, y por lo tanto en los mecanismos fisiopatológicos del dolor neuropático, lo cual podría tener utilidad clínica. Agradecimientos: Agencia Estatal de Investiga- ción (10.13039/501100011033 - SAF2016-80540R y PID2019-108691RB-I00), Junta de Andalucía (grupo CTS-109 y proyecto P20.00132) y fondos FEDER. Immune and glial cells play a very important role in chronic pain. Our research group (and of course many others) has dedicated part of its activity to the study of the interactions between neurons and other cell types in the generation of chronic pain, and in particular neuropathic pain. When nerve damage occurs, the soma of peripheral sensory neurons, located in the dorsal root ganglia (DRG), release chemical signals that attract immune cells. Among these chemical signals, it is worth highlighting the chemokine CCL-2, as it is important for the recruitment of macrophages to the DRG. Nerve damage not only induces the activation of the innate immune system, but also the activity of the adaptive immune system, since there is a recruitment of T cells to the affected DRGs. This process, as a whole, results in a pronounced pro-inflammatory environment. We have shown that the development of mechanical allodynia in the mouse parallels with the expres- sion of immune markers in the DRG (determined by microarrays), and in fact, depletion of macrophages or T cells produces a considerable decrease in neuropathic allodynia. These results highlight the importance of immune cells in the development of neuropathic pain. On the other hand, the sigma-1 receptor is a chaperone protein, which, after its activation by the increase in intracellular Ca 2+ , translocates from intracellular locations to areas close to the plasma membrane, where it modulates a wide variety of receptors and neuronal ion channels. The role of the sigma-1 receptor in chronic pain has been studied in the past decades. In fact, there is currently a sigma-1 antagonist in phase II clinical trials for pain treatment (and we have contributed to its preclinical development), although the mechanisms for its analgesic actions have not been fully elucidated. We have recently shown that this sigma-1 receptor is located in all peripheral sensory neurons, and that after nerve damage it is externalized (denoting its activa- tion), especially in injured neurons (ATF3+). By studying the transcriptome of the DRG from mutant mice deficient for the sigma-1 receptor (sigma-1 knockout mice) after nerve damage, we found that sigma-1 receptor inhibition produced a marked decrease in transcripts from immune cells (such as macrophages) and of several chemokines (such as CCL-2) and pro-inflam- matory factors. In fact, sigma-1 knockout mice showed markedly reduced levels of macrophages in the DRG after nerve injury, as well as a reduction in pro-inflammatory cytokines and neuropathic allodynia. Our findings indicate that the peripheral sigma-1 receptor plays a very relevant role in the neuroim- mune interactions in the DRG after peripheral nerve injury, and therefore in the pathophysio- logical mechanisms of neuropathic pain. These results might have a future clinical utility. Acknowledgments : Spanish State Research Agency (10.13039/501100011033 - SAF2016-80540R and PID2019-108691RB-I00), Junta de Andalucía (group CTS-109 and grant P20.00132) and ERDF funds.