Anales de la RANM

13 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O I SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2021;138(03).supl01: 13 - 54 Los algógenos químicos producidos durante el dolor patológico sensibilizan las neuronas sensoriales periféricas favoreciendo el desarrollo de la hiperal- gesia. Mientras que la prostaglandina E2 (PGE2) y el factor de crecimiento nervioso (NGF) sensibi- lizan los nociceptores C peptidérgicos (TRPV1+), el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) sensibiliza los C no peptidérgicos (IB4+). El receptor sigma-1 es una chaperona sensible al Ca 2+ presente en las neuronas sensoriales perifé- ricas, el cual se une a TRPV1 y a los receptores opioides µ (MOR), aunque la repercusión funcional de estas interacciones es desconocida. En este trabajo mostramos que la administración de los antagonistas sigma-1 S1RA y BD-1063, en ratones, revirtió la hiperalgesia mecánica inducida por PGE2 y NGF, pero no la hipersensibilidad mecánica inducida por GDNF. El efecto antihi- peralgésico del antagonismo sigma-1 fue abolido por el agonista sigma-1 PRE-084, así como por el antagonista opioide periférico naloxona metiodida y el antagonista selectivo MOR ciprodime, pero no por el antagonista κ nor-binaltorpimina ni por el antagonista δ naltrindol. Estos resultados indican que el efecto antihiperalgésico de los antagonistas sigma-1 es mediado por la activación MOR perifé- rica. Mediante ensayos inmunohistoquímicos, determinamos la presencia del agonista endógeno MOR endomorfina-2 (END2) en los nocicep- tores TRPV1+ pero no en los nociceptores IB4+. Dicha presencia fue confirmada usando el bisturí molecular resiniferatoxina, que eliminó selectiva- mente las neuronas TRPV1+ y con ello el marcaje de END2. Además, la administración de un anticuerpo frente a END2 en la pata sensibilizada revirtió el efecto antihiperalgésico inducido por los antago- nistas sigma-1, indicando que la acción de este opioide endógeno es esencial para el efecto antihi- peralgésico de los antagonistas sigma-1. Usando proteínas recombinantes, mostramos que el antago- nista sigma-1 S1RA disocia al receptor sigma-1 del extremo C-terminal del TRPV1 e incrementa su unión al extremo C-terminal de MOR. En otras palabras, el antagonismo sigma-1 mueve a los receptores sigma-1 desde el TRPV1 a MOR como parte de su mecanismo de modulación opioide. Por lo tanto, el receptor sigma-1 podría participar en la comunicación entre TRPV1 y MOR. En cultivos de neuronas de la raíz dorsal (DRG, por sus siglas en inglés), PGE2 incrementó el flujo de calcio inducido por capsaicina, el agonista prototipo TRPV1. Este incremento en el flujo de calcio fue revertido por S1RA de una manera sensible al antagonista opioide naloxona, lo que concuerda con los efectos dependientes de la activación opioide del antago- nismo sigma-1 observados in vivo . En resumen, nuestros resultados sugieren que el antagonismo RECEPTORES σ1 Y MODULACIÓN DEL DOLOR: UN “PUENTE” ENTRE EL RECEPTOR OPIOIDE µ Y EL TRPV1 σ1 RECEPTORS AND PAIN MODULATION: A “BRID- GE” BETWEEN THE µ-OPIOID RECEPTOR AND TRPV1 M. Carmen Ruiz-Cantero 1 , Elsa Cortés-Montero 2 , Aakank- sha Jain 3 , Ángeles Montilla-García 1 , Inmaculada Bra- vo-Caparrós 1 , Jaehoon Shim 3 , Pilar Sánchez-Blázquez 2 , Clifford J. Woo l f 3 , José M. Baeyens 1 , Enrique J. Cobos 1,4 1 Department of Pharmacology, Biomedical Research Center and Neurosciences Institute, University of Granada and Bi- osanitary Research Institute ibs.GRANADA, España. 2 Departamento de Neurociencia Traslacional, Neurofarma- cología, Instituto Cajal, CSIC, Madrid, España. 3 Departamento de Neurobiología, Harvard Medical School, F.M. Kirby Neurobiology Center, Boston Children's Hospital, Boston, Estados Unidos. 4 Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, Univer- sidad Autónoma de Madrid, Madrid, España. Figura 1. Hipótesis del mecanismo de acción del antagonismo del receptor sigma-1 en la hiperalgesia inducida por la sensibi- lización de las neuronas C peptidérgicas