Anales de la RANM

38 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O I SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2021;138(03).supl01: 38 - 54 Las enfermedades neurodegenerativas (ENDs) serán el desafío en salud más importante de nuestra genera- ción. Impulsadas por el aumento de la esperanza de vida, un número creciente de personas se ven afectadas por las ENDs. Aunque se han realizado intensos esfuerzos de investigación, la mayoría de los intentos de desarrollar un tratamiento eficaz han fracasado. Las ENDs comparten numerosas caracte- rísticas patológicas, incluidas la agregación anormal de proteínas, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, el fallo del sistema de autofagia y la neuroinflamación crónica. Teniendo en cuenta que el envejecimiento es el principal factor de riesgo de las ENDs y que este proceso va acompañado de un aumento progresivo en la generación de Especies Reactivas de Oxígeno (ERO), parece plausible que la sobreproducción de ERO podría participar de forma temprana en el inicio de las ENDs. Las ERO aumentan la frecuencia de mutaciones del ADN mitocondrial provocando disfunción mitocondrial. El estrés oxidativo exacerbado provoca la oxidación de proteínas que lleva a un procesamiento incorrecto de estas, promoviendo la formación de agregados proteicos. Además, está bien establecido que tanto el estrés oxidativo como los agregados proteicos inducen la activación glial, lo que conduce a un estatus de neuroinflamación crónica. De hecho, diversos estudios demuestran una correlación directa entre la neuroinflamación y un peor pronóstico de muchas ENDs. Por otra parte, está demostrado que la capacidad de degradación autofágica disminuye durante el envejecimiento. Estas observaciones demostraron que existen distintos procesos de retroalimentación patoló- gica que promueven el avance de la enfermedad culminando en un círculo fisiopatológico vicioso que acelera el avance de esta. En respuesta al estrés oxidativo, las células han desarrollado un sistema de defensa endógeno, la vía antioxidante de fase II Nrf2-ARE. El factor de transcripción Nrf2 es un potente inductor de la respuesta celular para combatir el estrés oxidativo. Además, la vía Nrf2 regula la respuesta pro-inflamatoria, por lo que cualquier deficiencia en la señalización de Nrf2, como la que ocurre con el envejecimiento, puede empeorar el fenotipo inflamatorio. Además, Nrf2 induce la expresión de una proteína adaptadora de autofagia NDP52, lo que facilita la eliminación de agregados proteicos aberrantes, reduciendo el fallo del sistema autofá- gico descrito en varias ENDs. Enfermedades de alta complejidad como las ENDs, a menudo explotan las mismas estrate- gias presentes en sistemas biológicos normales para favorecer su avance. Las ENDs intervienen a múltiples niveles creando una red patológica en lugar de deberse a un único evento para provocar la aparición de la enfermedad. La redundancia de los sistemas de señalización, la retroalimen- tación y otras estrategias de la red garantizan que las condiciones patológicas sean resistentes a las perturbaciones dentro de su arquitectura. Por lo tanto, las terapias dirigidas a una única diana fracasan, en diversos casos, porque las características de la red patológica no se tienen en cuenta durante la identificación de la diana. Por otro lado, se ha demostrado que las terapias multidiana son eficaces en diversas enfermedades complejas. Los fármacos multidiana pueden describirse como combinaciones de terapias monodiana, en las que los distintos principios activos se integran en una única entidad química. Por tanto, en nuestra opinión fármacos multidiana basados ​en redes patológicas podrían ser eficaces en el tratamiento enfermedades complejas contrarrestando el avance de la red patológica. Los fármacos multidiana amplían el número de dianas farmacológicamente relevantes al introducir un conjunto de efectos indirectos dependientes de la red, aumentando así el tamaño del efecto farmacológico. Por tanto, se describe el desarrollo de nuevos fármacos multidiana para diferentes ENDs que explotan la respuesta antioxidante y antiinflama- toria intrínseca, la respuesta de fase II Nrf2-ARE como diana principal a combinar con otras dianas terapéuticas críticas en la red patológica de las ENDs. Agradecimientos: Agradecemos la financia- ción recibida del IS Carlos III (Ref: PI17/01700), Comunidad de Madrid y Fondos estructurales de la UE ref: S2017/BDM-3827. Neurodegenerative diseases (NDDs) are destined to become the most significant health challenge of our generation. Driven by the increase in life expectancy, an ever-increasing number of people are affected by NDDs. Although intense research efforts have been made, most attempts to develop a treatment have failed. NDDs share many patholo- gical hallmarks, including abnormal protein aggregation, mitochondrial dysfunction, extensive oxidative stress, autophagy failure and neuroin- flammation. Considering that ageing is the strongest risk factor for NDDs and that this process is accompa- nied by a progressive increase in the generation of Reactive Oxygen Species (ROS), it seems plausible that overproduction of ROS could be an early factor in the initiation of NDDs. ROS augment the frequency of mitochondrial DNA mutations that could lead to mitochondrial dysfunction. Extensive oxidative stress induces DESARROLLO DE FÁRMACOS MULTIDIANA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS MULTITARGET DRUG DEVELOPMENT FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES Rafael León Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Investiga- ciones Científicas (IQM-CSIC)