Anales de la RANM

39 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O I SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2021;138(03).supl01: 39 - 54 protein damage leading to protein misproces- sing and the formation of protein aggregates. It is well established that both, extensive oxidative stress and protein aggregates induce glial activa- tion, leading to chronic neuroinflammation. In fact, compelling studies show a direct correla- tion between inflammation and a worse prognosis of many NDDs. Another important point is that autophagic degradation capacity declines during ageing. These observations demonstrated that there are several pathological feedback processes that exacerbate the pathology culminating in a vicious pathophysiological cycle. In response to oxidative stress, cells have developed an endogenous defence system, the Nrf2-ARE phase II antioxidant pathway. The mammalian nuclear transcription factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a potent inducer of cellular defence responses to combat oxidative stress. Moreover, Nrf2 signalling protects against inflammatory disorders, thereby, any deficiency in Nrf2 signalling, such as the one occurring with aging, can worsen the inflammatory phenotype. Furthermore, Nrf2 induces the expression of an autophagy adaptor protein NDP52, facilitating aberrant protein aggregates clearance, allevia- ting the autophagic failure described in several NDDs. Complex diseases often exploit the same strate- gies present in healthy networks to gain a robust status. NDDs present multiple disruptions within the host pathological-network structure rather than single event. Signalling redundancy, feedback, and another network strategies, ensure that complex pathological conditions will be resistant to distur- bances within its architecture. Hence, single-target therapies fail in many cases because pathology- network characteristics are not accounted during target identification. On the other hand, multi- target therapies have been proven to be effective for many complex diseases. Multitarget drugs can be perceived as siblings of combinatorial therapies, where the different agents are compressed into a single, integrated chemical entity. Multitarget drug designs based on Pathological-Networks can stop complex diseases by identifying targets that can relieve the early symptoms of the disease while counteracting its pathological network advance. Multi-target drugs expand the number of pharmacologically relevant targets by introducing a set of indirect, network- dependent effects, thus, increasing the size of the druggable proteome. Thus, here we present the development of novel multitarget drugs towards different NDDs exploi- ting the intrinsic Nrf2-ARE phase II antioxidant and anti-inflammatory pathway as primary target to be combined with other critical nodes at the pathological network. Acknowledgments: We thank IS Carlos III (Ref: PI17/01700) and Comunidad de Madrid y Fondos estructurales de la UE ref: S2017/BDM-3827. La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente. La falta de tratamientos efectivos capaces de detener la progresión de la enfermedad resalta la importancia de desarrollar nuevas terapias. La depleción de dopamina y la muerte selectiva de neuronas dopaminérgicas, junto con la presencia de depósitos α-sinucleína, se consideran eventos principales en la EP. Además, el estrés oxidativo juega un papel importante en la progresión de la enfermedad, conduciendo a la desregulación de la homeostasis proteica, daño mitocondrial y neuroinflamación. Estos factores, a su vez, dan lugar a un aumento del estrés oxidativo generando un bucle que acelera el proceso de neurodegeneración. El amplio espectro de funciones fisiológicas reguladas por el factor de transcripción NF-E2-related factor 2 (NRF2) lo posiciona como una buena diana para el desarrollo de tratamientos para enfermedades multifactoriales complejas como la EP. En ese sentido, hemos desarrollado dos familias de nuevos inductores de NRF2 con actividades complemen- tarias, teniendo en cuenta que NRF2 regula un gran número de genes citoprotectores relacio- nados con el estrés oxidativo, la inflamación y la homeostasis proteica. Además de esto, los nuevos compuestos están diseñados para inhibir selectiva- mente la enzima monoamino oxidasa B (MAO-B), involucrada en el control del estrés oxidativo. Es importante destacar que los inhibidores de MAO-B se llevan utilizando años en la clínica para tratar los síntomas de la EP. Con esta base, hemos desarrollado una primera familia de 9 nuevos compuestos multi-diana con varias actividades: inducción de NRF2, inhibición potente y selectiva de MAO-B y neuroprotección NUEVOS INDUCTORES DE NRF2 PARA EL TRA- TAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON NOVEL NRF2 INDUCERS FOR THE TREATMENT OF PARKINSON’S DISEASE Pablo Duarte 1,2 , Patrycja Michalska 3 , Enrique Crisman 1,2,4 , Juan Felipe Franco-González 1 , Ángel Cores 4 , José Carlos Menéndez 4 , Antonio Cuadrado 5 , and Rafael León 1 1 Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Investiga- ciones Científicas (IQM-CSIC), 28006 Madrid, Spain. 2 Instituto Teófilo Hernando y Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid, 28029 Madrid, Spain. 3 Department of Chemistry, Imperial College London, London, UK. 4 Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa (IIS-IS), Hospital Universitario de la Princesa, 28006 Madrid, Spain. 4 Unidad de Química Orgánica y Farmacéutica, Departamento de Química en Ciencias Farmacéuticas. Facultad de Farmacia, Uni- versidad Complutense, 28040 Madrid, Spain. 5 Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Centro de Investigación Biomédica en Red Sobre Enfermedades Neurode- generativas (CIBERNED), Instituto de Investigación Sanitaria La Paz (IdiPaz), Instituto de Investigaciones Biomédicas ‘Alberto Sols’ UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain.