Anales de la RANM

42 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O I SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2021;138(03).supl01: 42 - 54 Desde hace décadas, la quimioterapia ha sido el tratamiento farmacológico estándar para la mayoría de los pacientes oncológicos. Sin embargo, aunque la respuesta inicial al tratamiento es buena, los pacientes suelen acabar desarrollando resistencias que dificultan el manejo de la enfermedad, lo que urge a diseñar nuevas estrategias terapéuticas capaces de superar este problema. Las mejoras de las técnicas de secuencia- ción y análisis genético están cambiando la forma de abordar esta enfermedad. Estas nuevas tecnologías están permitiendo la identificación de nuevas dianas terapéuticas en numerosos tipos de cáncer. El cáncer de mama triple negativo (CMTN) se caracteriza por la ausencia de receptores hormonales (estrógeno y progesterona) y del receptor HER2, lo que impide el uso de fármacos dirigidos a estas proteínas, que sí son efectivos en los otros subtipos de cáncer de mama. Hasta la fecha, las únicas drogas dirigidas aprobadas para el tratamiento del CMTN son los inhibi- dores de PARP, el olaparib y el talazoparib, pero solo para aquellas pacientes que presenten mutaciones en el gen BRCA , lo que ocurre solo en alrededor del 20% del total de pacientes diagnosticadas con esta enfermedad. Por ello, la quimioterapia es la única opción para la mayoría de las pacientes de CMTN. En primera línea, los fármacos más utilizados son las antraciclinas y los taxanos, y para aquellas pacientes que no responden, los quimioterápicos más usados son los platinos (cisplatino y carboplatino). En los últimos años, nuestro grupo ha desarrollado diferentes modelos in vitro de resistencia a quimioterapia, tanto intrínseca como aquirida, que nos han permitido, por un lado, identificar nuevos objetivos drogables en CMTN y, por otro lado, evaluar la acción anti-tumoral de compuestos dirigidos contra estos objetivos. Usando tejido adiposo peritumoral fresco de pacientes de CMTN (CEIm 08/2017, GAI Albacete) y células tumorales de este subtipo (MDA-MB- 231, BT549, HS578T y HCC3153), hemos diseñado modelos de resistencia intrínseca que mimetizan el microambiente tumoral in vitro . También se generaron modelos en 3D (tumoresferas) para recapitular mejor las características de la población de células madre tumorales quimio-resistentes presente en los tumores. Para el desarrollo de modelos de resistencia adquirida, las líneas tumorales fueron expuestas a concentraciones crecientes del quimioterápico (IC30-IC70) usando una estrategia de pulsos periódicos. Los modelos fueron caracterizados mediante qPCR usando un panel de marcadores. El impacto de los fármacos sobre las células tumorales fue evaluado in vitro mediante la técnica del MTT (proliferación), ensayos de clonogénicos (inicia- ción tumoral) y matrigel (invasión), y por citometría de flujo (muerte celular), demostrando la utilidad de estos modelos para evaluar respuesta a quimioterapia. Para evaluar el efecto in vivo , se usaron modelos ortotópicos en ratones inmunodeprimidos (BALB-nu). Nuestros resultados sugieren varias opciones terapéuticas interesantes. Por un lado, hemos identificado un panel de marcadores que podría resultar de utilidad para estratificar a pacientes de CMTN, actuando como biomarcador de respuesta y de pronóstico de las pacientes. Por otro lado, hemos identificado nuevas dianas terapéuticas cuya inhibición farmacológica revierte o evita la resistencia a la quimioterapia basada en cispla- tino, lo que puede tener relevancia terapéutica para aquellos pacientes que están siendo tratados con derivados del platino. For decades, chemotherapy has been the standard drug treatment for most cancer patients. However, although the initial response is good, patients often end up developing resistance that hinders the management of the disease, which urges the design of new therapeutic strategies capable of overcoming this problem. Improvements in sequencing and genetic analysis techniques are changing the approach to this disease. These new technologies are allowing the identification of novel therapeutic targets in numerous types of cancer. Triple-negative breast cancer (TNBC) is characte- rized by the absence of hormone receptors (estrogen and progesterone) and the HER2 receptor, which precludes the use of drugs targeting these proteins, which are effective in the other breast cancer subtypes. To date, the only targeted drugs approved for the treatment of TNBC are PARP inhibitors, olaparib and talazoparib, but only for those patients with mutations in the BRCA gene, which occurs in only about 20% of all patients diagnosed with this disease. Chemotherapy is therefore the only option for most TNBC patients. In the first line, the most commonly used drugs are anthracyclines and taxanes, and for those patients who do not respond, the most commonly used chemotherapeutics are platinums (cisplatin DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS PARA SUPERAR LA RESISTENCIA A LOS FÁRMACOS ANTITUMORALES DEVELOPMENT OF NOVEL STRATEG I ES TO OVERCOME RES I STANCE TO ANT I CANCER DRUGS Miriam Nuncia-Cantarero 1 , David Tébar-García 1,2 , Raquel López-Rosa 1,2 , María del Mar Noblejas-López 1,2 , Cristina Nieto-Jiménez 5 , Leticia Serrano-Oviedo 2 , Esther Sánchez-López 3 , Ana Sanchez-Mozo 3 , Rosa Barbella Aponte 4 , Virginia Adamoli 4 , Monica Gómez- Juarez 2 , Alberto Ocaña 2,5 y Eva M. Galán-Moya 1,2,6* 1 Regional Centre for Biomedical Research, University of Cas- tilla-La Mancha, Albacete, Spain. 2 Translational Research Unit, Albacete University Hospital, Albacete, Spain. 3 Surgery Department, Albacete University Hospital, Albacete, Spain. 4 Anatomic Pathology Service, Albacete University Hospital, Albacete, Spain. 5 Experimental Therapeutics Unit, Medical Oncology Depart- ment, Hospital Clínico San Carlos (HCSC), Instituto de Inves- tigación Sanitaria (IdISSC) and CIBERONC, Madrid, Spain.6 Nursery faculty, Castilla-La Mancha University (UCLM), Al- bacete, Spain.