Anales de la RANM

12 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 MEDICINA DE PRECISIÓN EN EL DIAGNÓSTICO ANATOMOPATÓGICO Ramón y Cajal S, et al. An RANM. 2022;139(01): 9 - 15 El estudio de los factores de resistencia asociados a terapias dirigidas, pensamos que es de extrema importancia a corto y medio plazo para optimizar los tratamientos, evitar efectos secundarios innece- sarios y minimizar el coste de los tratamientos. En el momento actual la FDA americana sólo tiene aprobados 2 tratamientos denominados agnósticos, es decir, que pueden ser aplicados a los pacientes independientemente del tipo de tumor que tengan: carcinoma, sarcoma, glioma,… Dichos marcadores son las translocaciones en los genes NTRK (NTRK 1, 2 y 3), y la presencia de inestabilidad de microsa- télites fundamentalmente en carcinomas que pueden conllevar un tratamiento con inmunoterapia. El resto de los factores oncogénicos tienen que ser contex- tualizados en el tipo de tumor, dado que el efecto de los inhibidores dirigidos puede ser diferente y hasta contraproducente según el tipo de tumor. Por ejemplo, los inhibidores de la mutación de BRAF V600E, son eficaces en los melanomas que llevan dicha mutación. Por el contrario, tienen un efecto activador del tumor en los carcinomas de colon que llevan una mutación semejante. En la actualidad hay nuevas alteraciones molecu- lares, algunas mutaciones específicas del KRAS (KRAS G12C), translocación del RET y de la neuregulina (NRG), que están en fase de validación por la FDA como eventuales marcadores también de tipo agnóstico en un futuro. En relación con los biomarcadores y los factores de resistencia es importante ser conscientes de que, aunque haya activación de una diana terapéutica, puede haber y hay en ocasiones también factores que sabemos que pueden conllevar resistencia a la inhibición de la misma. Por ejemplo, en trabajos recientes en los que se han secuenciado más de 6.000 pacientes con tumores malignos diseminados, se han visto alteraciones accionables hasta en más del 30% de los mismos, pero el porcentaje varía mucho según el tipo de tumor. Por ejemplo, era frecuente encontrarlas en tumores uroteliales y, en cambio, se veían en menos del 65 de los tumores de páncreas y carcinomas de pulmón de células pequeñas. Lo que es muy reseñable de este trabajo es que en más del 10% se vieron varias alteraciones acciona- bles concomitantes y especialmente que en más del 70% se detectaron mutaciones que podían conferir resistencia al tratamiento de la variante detectada. (8) Estos son datos muy importantes a tener en cuenta y, por ejemplo, también con la inmunoterapia. Se sabe que un criterio importante para dar tratamientos con anticuerpos anti PD1 o PDL1, son los niveles de expresión de los mismos en los tumores. Pues bien, se sabe que aproximadamente el 50% de los tumores que tienen una alta expresión de PDL1 no van a responder. Por lo que conlleva efectos secundarios y de coste económico. Por ejemplo, se sabe que hay alteraciones tanto a nivel inmunológico, como en la expresión de antígenos de compatibilidad en las células tumorales que no se estudia en la actualidad, alteraciones de factores microambientales, así como múltiples alteraciones genéticas conocidas, que su presencia pueden conllevar también resistencia (9,10) (ver tabla adjunta). • EGFR (IL6/JAK/STAT3) • ALK • Met exon 14 • STK11/LKB1 -Mutant • PI3K or lack PTEN • MAP/ERK (jun) • B catenin • Mdm2,… • Cytokines peIF4E and p38. Pensamos que la única forma es concentrando la patología menos frecuente y/o con más dificultad diagnóstica (conlleva mayor subjetividad) con patólogos y/o centros de referencia diagnóstica. Especialmente tiene que estar indicado en tumores de partes blandas y hueso, neuropatología, nefropa- tología, patología pulmonar no tumoral, dermato- logía y gran parte de los tumores linfoides y hemato- poyéticos. Especialmente con la PATOLOGÍA DIGITAL. Dicha patología consiste en digitalizar/escanear todas las biopsias para su estudio posterior, integrando programas de análisis de imagen. Dicha digitalización permite su estudio en pantallas de ordenador con todas las ventajas de poder ver simultáneamente varias áreas de la tumoración, correlacionarlo con datos radiológicos macroscó- picos que pueden verse también de forma paralela. Asimismo tiene la enorme ventaja de permitir la telepatología o la interconsulta entre diversos patólogos o centros de referencia, de una forma rápida y con alta seguridad para el paciente en el sentido de que no va a haber riesgo de pérdida de bloques y material cuando se trasladan de un centro a otro. Asimismo con la patología digital se puede BIOMARCADORES, CONTEXTO TISULAR Y FAC TORES DE RESISTENCIA ¿CÓMO PODEMOS DISMINUIR, EN EL DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO, EL GRADO DE DISCORDANCIAS? ¿CÓMO PODEMOS OPTIMIZAR, EL DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO Y DISMINUIR EL GRADO DE DIS- CORDANCIAS Y DIAGNÓSTICOS INSUFICIENTES?