Anales de la RANM

137 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 MELATONINA Y COVID-19 Fernández Tresguerres JA, et al. An RANM. 2022;139(02): 135 - 139 inmunitaria de animales mucho más jóvenes (21) con lo que los protege de enfermedades fundamental- mente infecciosas. El COVID-19 que se inicio a finales de 2019 enWuhan, China se ha convertido en una pandemia con millones de pacientes infectados por todo el mundo y con una elevada mortalidad que ha conducido al fallecimiento de millones de personas en todo el mundo(23,24) . Se trata fundamentalmente del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave SARS COV 2 que presenta también afectación de otras estruc- turas del organismo ,como pueden ser el corazón o incluso el cerebro. La inflamación excesiva con una respuesta inmunitaria innata exagerada así como aumento del estrés oxidativo exagerado contribuyen a la patogenia de la enfermedad COVID 19 (23). Se produce una liberación masiva de citoquinas, que a su vez desencadena la lesión pulmonar aguda que deviene en un síndrome de distrés respiratorio y frecuentemente a la muerte. Además los pacientes COVID 19 tienen alterada la respuesta inmunitaria. (23,24) lo que conduce a una inflamación excesiva y la activación de la denominada “tormenta de citoquinas” responsable del agravamiento de la enfermedad. La melatonina , que tiene unas muy destacadas propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, es capaz de ejercer un efecto protector contra el distrés respiratorio, la permeabilidad vascular, y además mejora la calidad del sueño y reduce la ansiedad lo que beneficia la evolución clínica de los pacientes con COVID 19. Desde la aparición de la pandemia de COVID 19 apuntamos a su utilización en esta enfermedad, ya que uno de los problemas desenca- denantes de los agravamientos de la misma era precisamente la activación del inflamasoma NLRP3 que desencadena una “tormenta de citoquinas” en el organismo que se potencia por una respuesta excesiva de la inmunidad innata a la infección. Todas estas reacciones se ha comprobado que son perfectamente controlable por la melatonina (20). De hecho muy pronto empezaron a aparecer trabajos justificando su utilización tanto en prevención como en tratamiento del COVID 19 ( 25,26, 27). La melatonina puede interferir también con alguno de los mecanismos que facilitan la entrada del virus SARS COV 2 al interior celular por lo que puede ser también útil para prevenir la infección. El virus SARS-COV-2 entra en las células epiteliales pulmonares o en otros tejidos anclándose al receptor de enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ACE2) ( 28). De esta forma a la vez que se produce la fijación del virus a la célula también inactiva el sistema ACE2/angiotensina (1–7)/Mas con lo que se potencia la acción de la angiotensina II y esto determina las lesiones tisulares varias .El receptor ACE2 está en la membrana celular unida a la calmodulina. La melato- nina bloquea a la calmodulina con lo que el receptor se suelta de la membrana y deja de ser capaz de facili- tarle la entrada al virus (29,30). La melatonina podría considerarse pues como un inhibidor indirecto del acoplamiento entre ACE2 y -SARS-COV-2 durante el proceso de la infección ( 30,31)bloqueando la calmodulina ( 31 32,33) que mantiene el ACE2 en la membrana ( 34) con lo que conseguimos una reducción importante de la carga viral ( 25) También hay un estudio reciente que informa del importante papel que juega el receptor del Factor de crecimiento epidérmico (EGF) en el proceso de replicación del virus SARS-CoV-2 en las células infectadas (35) , de manera que el bloqueo de dicha interacción impide la replicación del virus hasta que el punto de haberse convertido en una diana terapéu- tica importante. La melatonina ha demostrado poder interferir eficazmente en la vía EGF para bloquear la acción infectiva (36). La melatonina no es antivírica pero ha demostrado presentar acciones indirectas de ese tipo [25] debido a sus acciones antiinflamatorias ,antioxidantes y efectos potenciadores del sistema inmunitario (21, 37, 38 ).La utilización de la melatonina en ratones infectados con el virus de la encefalitis determina una disminución de la viremia de la parálisis, de mortalidad y de la carga viral (39). Todos estos hechos además de los recientemente resumidos por Reiter et al. (26), apoyan el uso de la melatonina en enfermedades virales . También las acciones antiin- flamatoria, anti-oxidante y estimulante del sistema inmunitario apoyan su efecto de mejorar la evolución de la enfermedad. Sin embargo es muy importante la dosis de melato- nina a utilizar. Por ejemplo en el trabajo de Garcia Garcia et al ( 40) se pretende prevenir la infección por SARS COV 2 en sanitarios utilizando 2 mg de melato- nina y no se consiguen resultados positivos. Esto es debido a que la dosis de melatonina necesaria para inhibir la tormenta de citoquinas es muy superior a la necesaria para inducir el sueño como es el caso de la dosis utilizada en este estudio. Hay sin embargo otros estudios que con dosis de 9 mg diarias consiguen efectos beneficiosos en el COVID 19 (41). Se ha podido comprobar experimentalmente que para restablecer los valores preisquemia hepática de TNF alfa o de IL1 B la dosis necesaria es de 50 mg / kilo en rata lo que equivale a una dosis entre 50 y 100 mg en la especie humana que es la que hemos utilizado en el estudio cuasi experimental que hemos llevado a cabo. Se ha llevado a cabo un ensayo clínico abierto de diseño cuasi experimental en el Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Clínico San Carlos, en el que se está evaluando la seguridad y eficacia de una dosis de 50, 100 o 200 mg de melatonina oral diaria en pacientes con COVID-19 grave. En los 350 pacientes críticos ingresados en la UCI del Hospital Clinico San Carlos de la Universidad Complutense de Madrid (Prof Miguel Sanchéz) , que han recibido melatonina, hasta la fecha no se han detectado ninguna alerta de seguridad y han tenido excelentes resultados. MELATONINA Y COVID 19