Anales de la RANM

147 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 Pozo MA, et al. An RANM. 2022;139(02): 140 - 149 MODELOS EXPERIMENTALES DE EPILEPTOGÉNESIS Los astrocitos son uno de los tipos celulares más abundantes en el cerebro y su función es crucial regulando el metabolismo cerebral y estando involucrados en múltiples funciones relevantes para la homeostasis del sistema nervioso central (41). Los astrocitos se localizan entre los vasos sanguí- neos y las neuronas y tienen un papel específico en el metabolismo de la glucosa ya que son capaces de detectar y responder a las señales metabólicas (pO 2 , pCO 2 , pH) y de participar en la regulación del transporte de glucosa (42). La interrelación metabólica entre astrocitos y neuronas es esencial permitiendo la conversión de glucosa en lactato a través de la vía glucolítica (43). El lactato se exporta a las neuronas, donde se convierte en piruvato para producir la molécula de energía de la célula ATP. Además, los astrocitos, a diferencia de las neuronas, presentan depósitos de glucógeno que puede ser movilizado ante un aumento en los requerimientos energéticos. Un nuevo enfoque experimental para el estudio de la contribución de la reactividad glial en la epilep- togénesis implica el uso de modelos murinos de quimiogenética. Las técnicas de quimioge- nética se basan en la inserción de receptores diseñados para ser activados exclusivamente por fármacos de diseño (DREADDs, acrónimo inglés de Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) en las células nerviosas. Hoy en día, se pueden desarrollar ratones que expresan receptores silenciosos en astrocitos (como por ejemplo el receptor muscarínico humano M 3 ) que pueden ser activados selectivamente mediante la administración sistémica del fármaco agonista clozapina N-óxido (CNO) (44). Esta técnica se utiliza para modificar la actividad astrocitaria que en general resulta en cambios en la señaliza- ción del Ca 2+ y diversos efectos en otras células cerebrales (45, 46). La principal ventaja de esta técnica es la activa- ción o inhibición específica de los astrocitos frente al enfoque farmacológico clásico que afecta de manera menos específica pudiendo alterar la función neuronal y/o producir diferentes efectos secundarios (47-50). Como se ha comentado anteriormente, el proceso de epileptogénesis se caracteriza por un aumento de GFAP (biomarcador molecular de activación astrocitaria) así como de cambios metabólicos (neuroimagen 18 F-FDG-PET). Estudios prelimi- nares en nuestro laboratorio aplicando técnicas de quimiogenética en un modelo experimental de ELT inducido por la administración intrahi- pocampal de AK apoyan la contribución del papel regulador de los astrocitos en las altera- ciones metabólicas cerebrales asociadas a la epileptogénesis. Los modelos animales de epilepsia por SE, como los generados por la administración de AK o pilocarpina, han demostrado presentar características fenotípicas similares a las observadas en la ELT con esclerosis hipocampal en humanos. Tanto en humanos como en modelos animales se han identificado biomarca- dores moleculares de activación glial y de neuroi- magen metabólica por PET que son detectables ya desde la fase temprana de la epileptogénesis. Más aún, el hipometabolismo cerebral, medido por neuroimagen 18 F-FDG-PET, que aparece tras el SE en el modelo animal de litio-pilocarpina puede ser prevenido y/o revertido por tratamiento farmaco- lógico. En esta misma línea, la activación astroci- taria mediante tecnología DREADDs (quimioge- nética) reduce el hipometabolismo en el modelo de ELT inducido por administración intrahipo- campal de AK. En conjunto, estos resultados abren una nueva perspectiva al estudio de la epileptogé- nesis que contempla el efecto modulador de los astrocitos. Finalmente, teniendo en cuenta el coste y el esfuerzo que supone el desarrollo de fármacos antiepilépticos y la necesidad de disponer de biomarcadores, el uso de modelos animales constituye una herramienta crucial. La disponibi- lidad de biomarcadores neuronales y astrocitarios de epileptogénesis permitirá aplicar una medicina personalizada en base a las características neuropato- lógicas, temporales y de respuesta farmacológica del paciente. Este trabajo ha sido financiado por el MICINN PID2019-106968RB-100 1. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the international league against epilepsy (ILAE) and the international bureau for epilepsy (IBE). Epilepsia. 2005; 46: 470. 2. Baulac M, de Boer H, Elger C, et al. Epilepsy priorities in Europe: A report of the ILAE-IBE Epilepsy Advocacy Europe Task Force. Epilep- sia. 2015; 56(11):1687. 3. Engel Jr. J, Pitkänen A, Loeb JA, et al. Epi- lepsy biomarkers. Epilepsia. 2013, 54(Suppl. 4):61. 4. Engel Jr. J, Pitkänen A. Biomarkers for epilep- togenesis and its treatment. Neuropharmacolo- gy 2020; 167:107735. 5. Laxer KD, Trinka E, Hirsch LJ, et al. The conse- quences of refractory epilepsy and its treatment. Epilepsy Behav. 2014; 37:59-70. 7. NUEVA APROXIMACIÓN AL ESTUDIO DE LA EPILEP- TOGÉNESIS 8. CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA AGRADECIMIENTOS