Anales de la RANM

153 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 SENESCENCIA DE LINFOCITOS T Delgado Pulido S, et al. An RANM. 2022;139(02): 150 - 155 lo que indica que Tfam no se requiere durante el desarrollo de las células T. Así los linfocitos T con una depleción de Tfam presentan una severa disfunción mitocondrial (8). Esta alteración de la función mitocondrial en los linfocitos T es suficiente para recapitular varias de las señales de envejecimiento del sistema inmune: disminución de la proporción de linfocitos T naïve y aumento de linfocitos T de memoria que presentan fenotipos pro-inflamatorios y senescentes, así como mayor vulnerabilidad frente a cáncer o infecciones. De hecho, al infectar ratones con el virus Ectromelia, virus de la viruela de ratón, el 100% de los ratones jóvenes sobrevivieron mientras que el 100% de los ratones viejos y de los ratones jóvenes Tfam fl/fl CD4Cre sucumbieron a la infección. Estos resultados demuestran que la disfunción mitocondrial inducida en los linfocitos T produce un envejecimiento prematuro del sistema inmune tanto a nivel molecular como funcional. Además de la alteración en la función del sistema inmune, los ratones Tfam fl/fl CD4Cre presentaron una reducción a la mitad de su esperanza de vida, acompañada de la aparición acelerada de marcas de senescencia en otros tejidos como riñón, hígado y tejido adiposo, y una multimorbilidad prematura, es decir, a edad temprana estos ratones presentaban ya enfermedades propias del envejecimiento, tales como alteraciones cardiovasculares, sarcopenia y deterioro cognitivo (9). En concordancia con estos resultados, un laboratorio independiente demostró que el trasplante de un sistema inmune envejecido de forma prematura mediante daño genotóxico en el ADN nuclear también es capaz de inducir senescencia en el resto de los tejidos (10). Estos datos sugieren que el envejecimiento del sistema inmune tiene consecuencias a nivel sistémico, apoyando la hipótesis de nuestro laboratorio de que el sistema inmune envejecido favorece la acumulación de células senescentes en otros tejidos, acelerando el envejecimiento del resto del organismo. Los mecanismos moleculares por los cuales las células T pueden contribuir al envejecimiento han sido y son objeto de estudio por nuestro laboratorio y por otros laboratorios. Se han postulado distintos mecanismos que explican este proceso. Por un lado, los linfocitos T envejecidos adquieren un fenotipo proinflamatorio senescente de tipo Th 1 , que se caracteriza por la secreción de citoquinas como TNF e IFNγ (8). Estas citoquinas son capaces de inducir senescencia cuando se cultivan in vitro (11), sugiriendo que los linfocitos Th 1 pueden inducir senescencia en distintos tejidos de forma paracrina (Figura 3). Alternativamente, los linfocitos T envejecidos pueden perder su capacidad protectora para detectar y eliminar células senescentes (5), favoreciendo la acumula- ción de células senescentes de forma indirecta. Otra posibilidad es que los linfocitos T deterio- rados pierdan el control sobre la microbiota, favore- ciendo la aparición de una disbiosis intestinal que puede desencadenar permeabilidad intestinal. Esto favorecería la translocación de bacterias a la sangre generando una inflamación crónica subclínica que deteriora el funcionamiento de los tejidos y favorece la acumulación de células senescentes (12). LO S L I NF O C I TO S T ENV E J E C I DO S AC E L E RAN L A S ENE S C ENC I A DE LO S T E J I DO S Y L A MU LT IMORB I - L I DAD A S O C I ADA A L A EDAD Figura 3. Los linfocitos T senescentes aceleran el envejecimiento a nivel sistémico. Con la edad los linfocitos T acumulan da- ños, como en el ADN y en las mitocondrias, que comprometen su funcionalidad. Por ello, adquieren un fenotipo senescente proinflamatorio de tipo Th1 caracterizado por la liberación de citoquinas como IL-6, IL1β, TNF e IFNγ que forman parte del fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP). Estas citoquinas proinflamatorias contribuyen al proceso de inflamación crónica propio del envejecimiento conocido como inflammaging. Este es uno de los responsables del deterioro a nivel sistémico que tiene lugar con la edad que da lugar a la aparición de patologías propias del envejecimiento tales como alteraciones car- diovasculares y metabólicas, así como deterioro cognitivo y sarcopenia.