Anales de la RANM

154 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 SENESCENCIA DE LINFOCITOS T Delgado Pulido S, et al. An RANM. 2022;139(02): 150 - 155 En resumen, estos resultados sitúan la función del sistema inmune, y en concreto a los linfocitos T, en el centro de nuestra salud. No solo son esenciales para prevenir enfermedades infecciosas, autoinmunes o el cáncer, sino que además tienen un papel clave en el control de la calidad y la velocidad a la que envejecemos. Todo ello invita a plantear la posibilidad de rejuvenecer el sistema inmune, o prevenir su deterioro, y con ello aminorar o retrasar alguna de las manifesta- ciones del envejecimiento. En los últimos años, la inmunología ha revolucio- nado el campo de la oncología gracias a la inmuno- terapia y al uso de los inhibidores de la regula- ción negativa del sistema inmune (anti-PD-1) y las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T). Los Drs. James Allison y Tasuku Honjo han sido reconocidos por la comunidad científica con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2018 por su descubrimiento de terapias del cáncer para inhibir la regulación negativa del sistema inmun e. Gracias a sus investigaciones, hemos aprendido cómo eliminar los frenos de un sistema inmune agotado mediante el uso de reguladores de puntos de control inmuni- tarios para reactivar las células T exhaustas y generar una respuesta inmune más efectiva contra el cáncer. Esta estrategia ha supuesto un gran avance en el tratamiento del cáncer y también podría tener cabida en el campo de la gerociencia y la longevidad. De hecho, eviden- cias en modelos murinos experimentales de Alzheimer, sugieren que el uso de anticuerpos anti-PD-1 puede retrasar esta patología al activar el sistema inmune (13,14). Sin embargo, el bloqueo de PD-1 aumenta el riesgo de accidente cardiovascular al promover la ateroesclerosis, ya que la vía de señalización de PD-1 está implicada en el bloqueo de rutas proinflamatorias y proate- rogénicas en células T (15). Todo ello nos lleva a pensar que otra posible estrategia frente al envejecimiento, y a determinadas enfermedades asociadas a él, podría ser emplear una aproxi- mación opuesta a la utilizada en el tratamiento del cáncer, es decir, en vez de reactivar a las células T exhaustas, trataría de agotar a las células T senescentes. Otra aproximación terapéutica propone diseñar estrategias que eliminen a las células T patogénicas, inflamatorias o senescentes. Se ha observado que la vacunación con el antígeno CD153 en ratón, reduce la acumulación de células T senescentes en el tejido adiposo y mejora los parámetros metabó- licos (16). Alternativamente, desde el laboratorio del Dr. Lowe han diseñado unas células T modifi- cadas genéticamente que expresan un receptor de antígeno quimérico (células CART), que les permite reconocer y eliminar específicamente las células senescentes que se acumulan en distintos tejidos. Estas células están dirigidas contra un marcador de superficie que se expresa principal- mente en células senescentes, el receptor activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPAR). La transferencia de las células CART específicas eliminó eficazmente las células senescentes en ratones con fibrosis hepática y aumentó la supervi- vencia en ratones con adenocarcinoma de pulmón (17). En la misma línea, se ha conseguido reducir la fibrosis cardiaca mediante la transferencia de células CART contra la proteína de activación de fibroblastos (FAP) (18). A pesar de su alta eficacia para la eliminación de células senescentes demostrada en modelos experimentales, la producción de células CART es costosa y su durabilidad es baja una vez inyectadas en el paciente, por lo que han surgido estrategias todavía más sofisticadas destinadas a modificar los linfocitos T directamente in vivo . Para ello, se han diseñado nanopartículas lipídicas para transportar el ARN mensajero codificante del receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a la FAP. Estas nanopartículas dirigidas específicamente a los linfocitos T fueron inyectadas en ratones, dando como resultado una expresión transitoria de CAR-anti-FAP en las células T, dotándolas de la capacidad de eliminar los fibroblastos activados y aliviar la fibrosis cardíaca en un modelo de ratón de fallo cardíaco (19). Debido al incremento de la esperanza de vida y la caída de la natalidad, nuestra sociedad está cada vez más envejecida. Se calcula que en 2050 más del 40% de la población tendrá más de 60 años. A partir de esa edad, el riesgo de multimorbilidad se incrementa exponencialmente. Por ello, entender por qué la edad nos vuelve más vulnerables a todas estas patologías es clave para el desarrollo de terapias que puedan retrasar la aparición de enfermedades propias del envejecimiento. En este sentido, el papel central del sistema inmune, y en concreto de los linfocitos T, en el desarrollo de la multimorbilidad asociada a la edad, hace que conocer los mecanismos moleculares detrás de dicho proceso sea desafío urgente y prioritario que nos permitirá desarrollar estrategias terapéu- ticas para tener un envejecimiento más saludable. El potencial terapéutico de la inmunoterapia va más allá del tratamiento del cáncer. Su relevancia para el tratamiento de patologías relacio- nadas con la edad, como la fibrosis o la pérdida cognitiva, está empezando a despertar interés en la comunidad científica. Es posible que, durante la próxima década, la inmunoterapia comience a utilizarse para tratar los trastornos relacionados con el envejecimiento. I NMUNOT E RAP I A: L A NUE VA HE RRAMI ENTA T E RA - P ÉUT I C A PARA L A S ENF E RMEDADE S R E L AC I ONA - DA S CON L A EDAD CONCLUSIÓN