Anales de la RANM

225 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 Sánchez Ferrer CF, et al. An RANM. 2022;139(03): 223 - 228 ADIPOKINES, AGEING, AND VASCULAR DAMAGE La visfatina se describió inicialmente por Fukuara et al (1) en 2005 como una molécula incremen- tada en obesidad y diabetes tipo 2, con una estruc- tura idéntica a la enzima nicotinamida fosforri- bosiltransferasa, capaz de transformar la nicoti- namida en mononucleótido de nicotinamida y, por tanto, con un papel relevante en la produc- ción de NAD (Nicotinamida adenina dinucleó- tido). Nuestro grupo demostró que esta sustancia produce inflamación en cultivos de músculo liso vascular humano (2) y disfunción endotelial en microvasos humanos y de rata (3), así como senescencia endotelial (4). De modo interesante, nuestros datos (2) indican que la visfatina, a través de su actividad enzimática y mediante la producción de mononucleótido de nicotinamida, puede activar receptores específicos, denominados “toll like receptors” tipo 4 (TLR4) en la pared vascular, lo que activa el factor nuclear de transcripción-κB (NF-κB), que constituye un mecanismo esencial para desencadenar procesos inflamatorios. Estudios más recientes indican asimismo la capacidad de esta adipoquina para inducir la activación del inflamasoma NLRP3 (siglas de la denominación inglesa “ nucleotide-binding, leucin- rich-repeat, pyrin domain containing 3”) cuya relevancia en los procesos inflamatorios está siendo objeto de intensa investigación. Se trata de una estructura celular que tiene un papel esencial en la respuesta innata inmune, desencadenada por distintos mecanismos, y que se caracteriza por la activación de la enzima caspasa-1, que transforma las formas inmaduras de citoquinas clásicas, como pro-interleuquina 1β o pro-interleuquina 18 en sus formas activas, IL-1β o IL-18 (5). Nuestro grupo ha comprobado la capacidad de visfatina, tanto in vitro como in vivo, para activar el inflamasoma NLRP3, lo que conduce a inflama- ción, senescencia y, consecuentemente, disfunción vascular (6). Desde el punto de vista farmacológico, es interesante que estos efectos patológicos pueden ser bloqueados, o al menos reducidos, tanto in vitro como in vivo , por antagonistas de los receptores para IL-1β del tipo de anakinra, así como mediante el bloqueo farmacológico del ensamblaje del inflamasoma (6), lo que sugiere que el mediador final de estos procesos es la IL-1β producida por la activación de este complejo. Una segunda adipoquina que se ha descrito más recientemente es la DPP4, una exopeptidasa bien conocida por los farmacólogos, ya que es crucial en la degradación de las incretinas y, en base a ello, es una diana farmacológica establecida, de modo que su inhibición por las gliptinas es un abordaje terapéutico de la diabetes tipo 2. En efecto, estos fármacos constituyen un grupo claramente estable- cido de antidiabéticos orales, dada su capacidad de incrementar los niveles endógenos de incretinas al reducir su inactivación. En 2011, Lamers et al. (7) describieron que la forma soluble de la enzima (sDPP4) era una nueva adipoquina secretada por el tejido adiposo, especialmente la grasa visceral. Esta secreción era significativamente más alta en sujetos obesos o con diabetes tipo 2 y se correlaciona con resistencia de los tejidos a la insulina (8). Poco después, en colaboración con estos investi- gadores, comprobamos que la sDPP4 era capaz de producir inflamación en cultivos de células musculares humanas, a través de la activación de un receptor denominado PAR2 (protease activated receptor 2), que modula respuestas inflamatorias en obesidad, enfermedades metabólicas y cáncer y que actúa como un sensor de enzimas proteolíticas generadas en infecciones (9). Asimismo, demostramos que sDPP4 produce disfunción endotelial actuando sobre dichos receptores PAR2 y activando la producción y libera- ción de tromboxano-A 2 (10). Es interesante resaltar que las acciones deletéreas de sDPP4 dependen de su actividad enzimática y pueden ser antagonizadas con bloqueantes de esta actividad como las gliptinas (10, 11). Recientemente, hemos descrito que este mismo mecanismo está implicado en la inducción de senescencia por sDPP4 en células endoteliales humanas cultivadas (11). Nuestros datos indican asimismo que sDPP4 es capaz de desencadenar el ensamblaje y activación del inflamasoma NLRP3, produciendo IL-1β como efector final de las respuestas inflamatoria y senescente que, por tanto, son antagonizadas por el bloqueo de los receptores para IL-1β (11). Estos resultados pueden ser aplicables también en pacientes obesos. Para estudiar este aspecto, se utilizaron biopsias de epiplon de pacientes con normopeso y obesos (con índice de masa corporal (IMC) inferior o superior a 30 kg·m -2 , respectiva- mente) para analizar por una parte la reactividad vascular en microvasos mesentéricos humanos y, por otra, extraer RNA de la grasa visceral (11). Se observó que, en microvasos mesentéricos de pacientes con IMC< 30 kg·m -2 , sDPP4 produce disfunción endotelial que puede ser antagoni- zada por gliptinas (es decir, depende de su acción enzimática), mientras que en los microvasos de pacientes obesos ya existe, en condiciones basales, un importante grado de disfunción endotelial que se correlaciona claramente con el índice de masa corporal y que se revierte cuando los vasos se incubaron previamente con una gliptina (11). Conforme a lo previamente reportado (7), en la grasa visceral de estos pacientes obesos hay unos niveles aumentados de mRNA para DPP4 en comparación con los pacientes delgados. Además, estos mayores niveles del mensajero para la DPP4 presentan una clara correlación positiva con el índice de masa corporal y, de manera muy intere- sante, una correlación inversa con el grado de disfunción endotelial (11). También se determinó, en la grasa visceral de estos pacientes, la expresión de mRNA para marcadores SÍNTESIS