Anales de la RANM

226 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ADIPOKINES, AGEING, AND VASCULAR DAMAGE Sánchez Ferrer CF, et al. An RANM. 2022;139(03): 223 - 228 de senescencia celular, como p53, p21 y p16, así como de componentes del inflamasoma, como NLRP3, IL-1β e IL-18. Todos ellos estaban significativamente incrementados en pacientes obesos respecto del grupo control y mostraban buenas correlaciones positivas con el índice de masa corporal y negativas con la función endote- lial (11). En definitiva, los datos indican claramente que en la grasa visceral de pacientes obesos existe un aumento en la expresión de DPP4 que se asocia tanto a la disfunción endotelial como a los marcadores de senescencia o los componentes del inflamasoma NLRP3. Por tanto, de acuerdo a los resultados descritos en cultivos celulares, proponemos que estos fenómenos están relacio- nados, de modo que los mayores niveles de DPP4 desencadenan mecanismos pro-inflamatorios, incluyendo la activación del inflamasoma, que en última instancia libera IL-1β, induce senescencia e interfiere con la función endotelial (11). Existen distintos trabajos que apoyan esta hipótesis. Así, en 2007 se demostró que el antagonista del receptor para IL-1 anakinra mejora distintos parámetros clínicos en pacientes diabéticos (12), aunque en este estudio no se analizó su posible beneficio en la función vascular. Un tiempo después, nuestro grupo demostró que este fármaco puede prevenir la disfunción vascular observada en un modelo experimental de diabetes mellitus, lo que estaba relacionado con una menor respuesta inflama- toria en la pared vascular (13). Posteriormente, en 2017, se publicó un importante ensayo clínico, denominado CANTOS (14), analizando el papel de canakinumab, un anticuerpo monoclonal específico contra la IL-1β, en pacientes con patología cardiovascular en los que se demostró una menor reincidencia de infarto de miocardio e ictus y una reducción de la mortalidad cardio- vascular (14). Es interesante resaltar que en estos pacientes no se modificaron los niveles de LDL o HDL, pero sí se observó una disminución de la proteína C reactiva de alta sensibilidad, un marcador de inflamación. Es decir, la protección que ofrece canakinumab obedece a su capacidad para reducir la respuesta inflamatoria y no está relacionada con el control de factores clásicos de riesgo cardiovascular, como los niveles de colesterol (14) o la presión arterial (15). Otros estudios realizados en nuestro laboratorio sugieren también la existencia de adipoquinas cardioprotectoras, entre las que cabe destacar la angiotensina-(1-7) o Ang-(1-7), un péptido del sistema renina-angiotensina-aldosterona que actúa como un antagonista fisiológico del efector final de este sistema, la angiotensina- II (Ang-II). Así, la Ang-II es vasoconstrictora, pro-fibrótica y pro-inflamatoria, mientras que la Ang-(1-7) es vasodilatadora, anti-fibrótica y anti-inflamatoria (16). En nuestro caso, hemos demostrado que la Ang-(1-7) previene la disfun- ción endotelial y la inflamación vascular a través de su interacción con receptores específicos asociados a proteínas G, los receptores Mas (17, 18, 19). Además, no sólo antagonizan los efectos de la Ang-II, sino que también pueden prevenir los efectos inflamatorios y pro-senescentes de citoquinas como la IL-1β (20), es decir, pueden tener un efecto protector de amplio espectro y no solamente limitado al sistema renina-angioten- sina-aldosterona. Adicionalmente, nuestros datos indican (20) que dichos efectos protectores de Ang-(1-7) pueden estar mediados por su capacidad de incrementar la expresión de una proteína con capacidad anti-envejecedora, denominada klotho (21, 22). Esta proteína, a su vez, activa la vía Nrf2-HO-1 (“ nuclear factor erythroid-2 y hemoxygenase-1 ”), un mecanismo citoprotector frente a estímulos pro-oxidantes ampliamente descrito (20, 22). En definitiva, el trabajo de nuestro laboratorio en los últimos años ha proporcionado evidencia creciente del posible papel de las adipoquinas como mediadores de daño vascular, al inducir distintos mecanismos pro-inflamatorios y pro-senescentes. Así, la secreción de las adipoquinas visfatina y DPP4 por el tejido adiposo, especialmente el visceral, está incrementada en pacientes obesos o con diabetes tipo 2. Ambos compuestos son enzimas metabóli- camente activas, y activan receptores específicos, como son TLR4 para visfatina y PAR2 para DPP4 (Tabla 1). Es la estimulación de estos receptores la que pone en marcha mecanismos pro-inflamato- rios y pro-senescentes clásicos, como NF-κB, pero también desencadena la activación del inflamasoma NLRP3, una estructura celular que transforma las formas inmaduras de citoquinas clásicas, como pro-IL-1β o pro-18 en sus formas activas, IL-1β o IL-18. Es importante resaltar, por tanto, que son estas citoquinas clásicas los efectores finales de las acciones deletéreas de las adipoquinas y, consecuentemente, el bloqueo de las mismas puede ser una aproximación terapéutica de gran importancia. En nuestros experimentos, el antago- nismo de los receptores para IL-1 previenen las respuestas inflamatorias y senescentes inducidas por visfatina y DPP4. Este hallazgo que concuerda con los datos de otros investigadores y, de modo especial, con los resultados del ensayo clínico CANTOS, que demuestra un efecto cardiopro- tector muy importante por la acción anti-inflama- toria del anticuerpo monoclonal anti-IL-1β canakinumab. Por otro lado, también hemos proporcionado evidencia experimental sobre las acciones inducidas por posibles adipoquinas vasculoprotectoras, como la Ang-(1-7) que, a través de la activación de receptores Mas, parecen inducir la expresión de klotho y la activación de mecanismos antioxi- dantes, como la Nrf2-HO-1 (Tabla 1). CONCLUSIONES