Anales de la RANM

230 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DESARROLLO Y FUNCIÓN DE LOS CIRCUITOS BILATERALES Moreno Bravo JA An RANM. 2022;139(03): 229 - 235 INTRODUCCIÓN El Sistema nervioso central (SNC), de todas las especies con simetría bilateral, contiene un tipo particular de neuronas denominadas comisurales, las cuales extienden sus axones a través del eje de simetría, la línea media, y conectan con otras localizadas en el lado opuesto. Estos circuitos juegan un papel crítico en la coordi- nación e integración de la información originada en ambos lados del cuerpo, siendo así esenciales para múltiples funciones, tales como respuestas motoras, visión binocular o audición. Durante las últimas décadas, multitud de estudios se han centrado en entender cómo esos axones son capaces de alcanzar y de navegar dianas interme- dias, como la línea media ventral o placa del suelo durante el desarrollo del SNC de vertebrados. Esta placa del suelo una estructura glial especializada transitoria que desempeña un papel crucial en la regionalización dorsoventral del tubo neural, así como en la migración celular y la guía del crecimiento axonal. Todos esos trabajos han contribuido ampliamente a incrementar nuestro conocimiento sobre cómo se forman los circuitos neuronales y han permitido identificar las moléculas que guían la formación de los circuitos en vertebrados durante el desarrollo temprano. La teoría neurotrófica de Cajal Uno de los grandes descubrimientos de D. Santiago Ramón y Cajal fue el cono de crecimiento(1). Lo describió como una estructura con forma de cono que se encuentra en el extremo de los procesos celulares en crecimiento y que determinaría los movimientos de este para alcanzar sus dianas sinápticas. Cajal mostró un profundo interés en entender cómo las neuronas se organizaban durante el desarrollo. “ Una de las cuestiones más arduas que nos plantea la histogénesis nerviosa, es la de averiguar en virtud de qué mecanismos crecen las dendritas y los axones adoptando direcciones prefijadas, y estableciendo sin revueltas ni equivocaciones, como guiadas por una fuerza inteligente, conexiones con determinados elementos nerviosos o extra-nerviosos…” - según sus propias palabras(2). Estas observaciones junto a sus estudios en la médula espinal del embrión de pollo llevaron a Cajal postular la “Teoría neurotrófica”(2). En ésta Cajal sugería que, entre otros, los axones comisurales de la médula espinal en desarrollo se orientarían y alcanzarían sus dianas al ser atraídos a distancia mediante la secreción de sustancias químicas que formarían gradientes atractivos (quimiotropismo). Y serían los conos de crecimiento quienes, además, proporcionarían esa sensibilidad quimiotáctica a las neuronas en desarrollo. Netrina-1, la primera molécula quimiotrópica La primera evidencia de quimiotropismo aplicado al SNC de vertebrados surgió de experimentos in vitro dónde se confrontaba un explante dorsal de médula espinal de embrión de rata con un fragmento de la placa de suelo. Tras cultivarlo, se observó que axones del explante emergían y se dirigían de forma preferente hacia la placa del suelo. Por consiguiente, este crecimiento de los axones comisurales también se estimulaba al cultivar los explantes dorsal de la médula espinal con medio de cultivo condicio- nado, en el cual se había cultivado previamente células de la placa del suelo(3). Todos estos resultados apoyaban la idea de que la placa del suelo secretaba moléculas de guía capaces de dirigir la extensión de los axones comisurales. Las evidencias in vivo se observaron al utilizar ratones modelos en los que se alteraba el desarrollo de la placa del suelo, y dónde los axones comisurales mostraban defectos en su trayectoria(4–6). Pocos años después, los esfuerzos se centraron en determinar la identidad de esa molécula quimioa- trayente presente en la placa del suelo. De esta forma, se aislaron dos proteínas, netrina-1 y netrina-2, en base a su capacidad de mimetizar el efecto de la placa del suelo(7). En los estudios de expresión de estos genes, se obser vó que, en la médula espinal del embrión de pollo, netrina-1 estaba específicamente expresada por la placa del suelo, mientras que netrina-2 está expresada en los dos tercios ventrales de la médula espinal, excluyendo la placa del suelo(7). Todo ello llevó a proponer un modelo, por el cual netrina-1 secretada por la placa del suelo actuaría como una molécula quimiotrayente que guiaría a larga distancia a los axones comisurales en la médula espinal. Las evidencias in vivo para esta actividad propuesta para netrina-1 vinieron del estudio fenotípico de los ratones mutantes para netrina-1 y en los cuales se observó que la mayoría de los axones comisurales proyectan de forma anómala y fallan en alcanzar y en cruzar la línea media ventral(8,9). Desde ese momento, ha sido involucrada como molécula de guía en múltiples regiones del cerebro actuando sobre multitud de tipos celulares. Así, netrina-1 se convirtió en una de las proteínas mejor estudiadas no sólo en el campo de la guía de los axones, sino que también se ha descrito que juega diferentes papeles en la formación del sistema nervioso, tales como sinaptogé- nesis(10–12), migraciones neuronales(13,14), supervivencia(15) o regeneración(16)