Anales de la RANM

232 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DESARROLLO Y FUNCIÓN DE LOS CIRCUITOS BILATERALES Moreno Bravo JA An RANM. 2022;139(03): 229 - 235 Esta netrina-1 de la superficie pial promovería la extensión de los axones comisurales de forma fasciculada y dirigida hacia la línea media ventral. Así, netrina-1 dirige la extensión de los axones comisurales del rombencéfalo por un mecanismo de acción que dirigiría el crecimiento de estos por contacto de una superficie permisiva o atractiva (haptotaxis) en vez de por un efecto quimiotrópico a larga distancia(17,18). En particular, en la médula espinal, aunque la netrina-1 derivada de la zona ventricular actuaría como fuente principal, los defectos presentes en su ausencia son menores que en el caso del rombencé- falo(21). La ausencia de netrina-1 en ambas fuentes es requerida para evitar el cruce de la línea media. Además, la netrina-1 derivada de la placa del suelo podría estar afectando algunos aspectos relacionados con la fasciculación de los axones comisurales y del cruce de la línea media(22). De esta forma, nuestro trabajo demostraba que ambas fuentes de netrina-1 estarían actuando de forma sinérgica en la guía de los axones comisurales de la médula de espinal. Lo que a su vez sugiere que los mecanismos de guía entre el rombencéfalo y la médula espinal difieren. Estas diferencias podrían ser debidas tanto al tamaño de ambas estruc- turas en el momento de la extensión de los axones comisurales como a su trayectoria. Por un lado, en el rombencéfalo dicha extensión se origina muy lejos de la línea de media ya que tiene un mayor tamaño que la médula espinal. De esta forma, la influencia de la placa del suelo sería menor. Además, los axones comisurales del rombencéfalo siguen, principalmente, una trayectoria circunferencial, lo que haría que la netrina-1 distribuida a lo largo de la superficie pial (la de origen ventricular) fuera requerida para toda su extensión. Sin embargo, los axones de la médula espinal tienen que separarse de la superficie pial para alcanzar la placa del suelo. Todo ello podría explicar el hecho de que la netrina-1 derivada de la zona ventricular sea una fuente preponderante para la guía de los axones comisurales en el rombencéfalo y en la médula espinal, y que la netrina-1 de la placa del suelo pueda contribuir en la guía de dichos axones incluso teniendo un efecto a distancia. Sin embargo, aún siguen sin existir evidencias in vivo de que los axones detecten netrina-1 en solución (quimiotaxis) en vez de que lo hagan cuando ésta se encuentra unida a un sustrato (haptotaxis)(21,22). La navegación defectuosa de los axones comisurales se ha obser vado en diversos tipos de trastornos del neurodesarrollo que se sospecha que tienen un origen en la alteración temprana de la formación de los circuitos neuronales. Además, de caracterizaciones de mutaciones humanas en genes que codifican para receptores asociados a la función de netrina-1, como Dcc o Robo3, y cuya alteración deriva en déficits funcio- nales(23), han derivado en nuevas relaciones entre la patología y la guía de los axones durante el desarrollo temprano. El entendimiento de los déficits funcionales asociados a las patologías del neurodesarrollo requiere de un estudio continuo y más profundo de cómo los circuitos comisurales se forman en estas situaciones fisiopatológicas. Y una de las regiones que merece una mayor atención es el cerebelo. A pesar de haber sido objeto de interés en investigaciones durante siglos, el cerebelo sigue siendo una parte del SNC relativamente inexplorada y su posible implica- ción en algunas patologías requiere de un estudio más profundo desde una perspectiva del neurode- sarrollo. El cerebelo El cerebelo ha sido clásicamente reconocido por su papel en el control sensitivomotor y la coordina- ción. Sin embargo, en las últimas décadas un gran número de evidencias tanto anatómicas, fisiológicas como clínicas están demostrando que puede jugar un papel importante en funciones no motoras, como la cognición y la emoción (24). De hecho, el cerebelo ha sido relacionado con diversos trastornos mentales como esquizofrenia (25), trastorno bipolar (26) o depresión (27), con un particular foco en su relación con los trastornos del espectro autista (TAE)(28). Apoyando la amplia evidencia de datos clínicos, diversos estudios en el ratón, también han implicado al cerebelo en el control de funciones de orden superior, como funciones cognitivas y comportamiento social (29), recompensa (30) o planificación motora (31). E incluso, se conoce que la disfunción cerebelosa es suficiente para generar comportamientos relacionados con los TAE en ratones (32–37). Otra línea de evidencias indica que los factores de riesgo que afectan al crecimiento del cerebelo, como la lesión cerebral neonatal, se correlacionan con peores resultados del desarrollo neuroló- gico general en etapas posteriores (28,38,39). Además, la concurrencia de déficits conductuales tempranos en la mayoría de los trastornos del neurodesarrollo, que abarcan dominios motores, sensoriales, cognitivos y emocionales, sugieren que el desarrollo anormal del cerebelo es un factor determinante e importante para esas situaciones fisiopatológicas. Una de las principales razones de la mayor suscep- tibilidad del cerebelo se debe a su trayectoria de desarrollo prolongada. El cerebelo se encuentra entre las primeras estructuras cerebrales en comenzar la diferenciación celular y una de las últimas en madurar por completo (40,41). Como tal, el cerebelo en desarrollo es vulnerable a la disfunción debido a factores genéticos y epigenéticos, al ambiente tóxico en el útero, o a la lesión cerebral neonatal focal o global. Esta complejidad de factores de riesgo que actúan a