Anales de la RANM

275 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DISTROFIAS HEREDITARIAS DE LA RETINA EN ESPAÑA Perea-Romero I, et al. An RANM. 2022;139(03): 274 - 284 Abstract Inherited Retinal Dystrophies (IRDs) are a group of rare diseases with a prevalence of 1:3000-4000 people. They are genetic, primarily affecting retinal photoreceptors and epithelial pigmentary cells, and lead to neurodegeneration and finally apoptosis. In 2021, we published our global results obtained in our registry at the Fundación Jiménez Díaz University Hospital (Madrid, Spain) from 1991 to August 2019. Now, we aimed to update these results until August 2022. Thus, we conducted a retrospective hospital-based cross-sectional study on 4.794 IRD-affected unrelated families from all the Spanish autonomous communities. Families were classified into three phenotypic categories: a) “NON-RP” for cone-dominated phenotypes, b) “RP” (retinitis pigmentosa) for primary rod involve- ment, and c) “syndromic IRD” when visual plus extra-ocular symptoms are present. Molecular studies included: single-gene studies, clinical exome, whole exome or whole genome sequencing. Overall, 62% (2962/4794) of the families were genetically characterized, in which 1.997 different likely causative variants (5.064 different alleles) were identified in 188 genes. The most common phenotype encountered was RP (59% of families, 2465/4794). Regarding the types of causative alleles, missenses were the most frequent (51%), followed by truncating (nonsense, frameshift, indels and splicing; 44%), while copy number variations were only 2%. The most recurrently mutated genes were PRPH2 , ABCA4 and RS1 in autosomal dominant (AD), autosomal recessive (AR) and X-linked (XL) NON-RP families, respectively; RHO , USH2A and RPGR in AD, AR and XL for non-syndromic RP; and MYO7A , USH2A and BBS1 in syndromic IRD. Pathogenic variants ABCA4 :p. Arg1129Leu and USH2A :p.Cys759Phe were the most frequent. Our study provides the overall genetic landscape for IRD in Spain, reporting the largest cohort ever presented and a high number of causal genes involved in these diseases. Furthermore, our findings have important implications for genetic diagnosis and counseling, but also for possible therapeutic management INTRODUCCIÓN Las distrofias hereditarias de retina (DHR) son un conjunto de enfermedades raras (ER), producidas por la degeneración primaria de los fotorreceptores y/o el epitelio pigmentario de la retina (EPR), cursando con una gran heterogeneidad clínica y genética (1–3). Cumplen los criterios de ER tanto por su prevalencia (1:3000-4000 personas) (4,5), como por sus caracte- rísticas clínicas: crónicas, evolutivas y discapaci- tantes, pues conducen a baja visión y ceguera legal (2), con un gran impacto negativo en la calidad de vida y el ámbito emocional de personas afectadas y familiares (6). Por sus manifestaciones oculares, las DHR pueden afectar principalmente a la retina periférica (p.ej .: retinosis pigmentaria (RP) o coroideremia), central o a ambas. En el caso de las retinopatías periférica, se afectan predominante los bastones, con ceguera nocturna, disminución del campo visual periférico y, finalmente, de la agudeza visual (7). Una forma periférica muy precoz es la Amaurosis Congénita de Leber (LCA) (8), caracterizada por nistagmo y una baja agudeza visual que es precoz y rápida- mente progresiva. En las retinopatías centrales (p.ej .: distrofia de conos, acromatopsia o monocromatismo de conos azules) se afectan primariamente los conos, con fotofobia, alteración en la visión cromática y baja agudeza visual (9). De modo similar, en las distro- fias maculares hereditarias (DM), se observa pérdida de visión central bilateral, acompañándose a menudo de atrofia macular y del EPR subyacente (p.ej .: enfermedad de Stargardt (STGD1, MIM#248200), distrofia macular viteliforme de Best (VMD2, MIM#153700). En casos de afectación mixta, como ocurre en la distrofia de conos y bastones (DCB) generalmente se produce en primer lugar la afecta- ción central progresando a la periferia (9). El 15%-20% de las DHR se asocian a patologías sistémicas (DHR sindrómicas) (2,7), con mayor discapacidad por la presencia de hipoacusia, discapa- cidad intelectual, malformación o neurodegeneración del sistema nervioso, alteraciones esqueléticas y/o trastornos endocrinológicos. La mortalidad de estas formas se incrementa como consecuencia de altera- ciones metabólicas graves, malformaciones renales o cardiopatía (10,11). El Síndrome de Usher es la forma sindrómica más frecuente con hipoacusia de moderada a profunda y, en algunos casos, alteración vestibular según los diferentes tipos clínicos tipo I (USH1, MIM#276900), tipo II (USH2, MIM#276901) y tipo III (USH3, MIM#276902). Otros síndromes frecuentes son el de Bardet-Biedl (BBS, MIM#209900) y Alström (ALMS, MIM#203800) (10,11). Las DHR son muy heterogéneas genéticamente, con todos los patrones hereditarios mendelianos (herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al X) y no mendelianos (mitocondrial, oligogénica, etc) descritos, así como más de 300 loci /genes asociados (https://web.sph.uth.edu/RetNet/sum-dis.htm , agosto