Anales de la RANM

280 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DISTROFIAS HEREDITARIAS DE LA RETINA EN ESPAÑA Perea-Romero I, et al. An RANM. 2022;139(03): 274 - 284 El grupo con la mayor heterogeneidad genética fue “RP”, con 119 genes causales, con 4 genes (USH2A , RPGR, RHO y ABCA4 ) afectando al 30% de las familias (Figura 4A-II). Por subtipos hereditarios, son RHO, USH2A y RPGR los más prevalentes en las familias AD, AR y XL, respectivamente. En las formas sindrómicas, se identificaron 87 genes implicados, siendo los más frecuentes MYO7A , USH2A y BBS1 , en el 56% de las familias “DHR sindrómicas” caracterizadas, los cuales son causantes de los síndromes de Usher de tipo 1, de tipo 2 y del síndrome de Bardet-Biedl, respectiva- mente (Figura 4A-III). En cada subgrupo de la cohorte (pacientes “NO-RP” y “RP” divididos por modo de herencia) se observan algunos genes muy prevalentes (Figura 4B). Algunos aparecen representados en más de una categoría, por transmitirse con dos posibles patrones de herencia (i.e.: PROM1 , RP1 : (AD y AR)), o por asociarse a distintos posibles fenotipos ( USH2A : RP no sindrómica o síndrome de Usher tipo 2; PRPH2 , RPGR : RP y NO-RP) (Figura 4B). Mutaciones asociadas a DHR frecuentes en población española Se ha observado una alta heterogeneidad genética en las DHR en nuestro país, con 5.064 variantes patogénicas causales observadas. Estas fueron mayoritariamente missense (51%), seguidas por las truncantes ( nonsense , frameshift, indels y de splicing ) (44%) y variaciones en el número de copias (CNV) (2%) (Figura 5A). La Figura 5B muestra las 8 variantes más frecuen- temente observadas en este estudio. La más prevalente, ABCA4 : p.Arg1129Leu (4,3% de alelos patogénicos identificados), afecta al 17,1% de las familias “NO-RP” caracterizadas. Se encuentra casi exclusivamente en pacientes españoles “NO-RP”, siendo con alta probabilidad una mutación fundadora española (29). La segunda variante más frecuente, USH2A : p.Cys759Phe (3,5% de los alelos) está presente en el 7,9% de las familias “RP”, además de en el 7,8% de las familias sindró- micas caracterizadas. Esta variante no es exclusiva de la población española y ha sido descrita también en otras poblaciones, siendo frecuente en Europa (30). DISCUSIÓN En los últimos años, se han publicado estudios de caracterización genética de DHR en distintas poblaciones (13–17,31–36), siendo el presente uno de los más grandes realizados (Tabla 1). La eficacia diagnóstica en DHR varía en las distintas poblaciones (13–17,31–36), entre 37% (17) y 72% (32). Esta variabilidad es debida a distintos factores, como: las técnicas de estudio, obteniéndose mayor diagnóstico cuando se utilizan rutinariamente la NGS con análisis y reanálisis bioinformáticos, y con abordajes que incluyan un mayor número de genes o de regiones del genoma, como la WES, que incluye todas las regiones codificantes de todos los genes humanos, o la WGS, que incluye tanto regiones codificantes como no codificantes. Por otra parte, los métodos bioinformáticos que permiten analizar y anotar CNVs aportan una mayor tasa diagnós- tica, que aquellos que solo anotan las variaciones de único nucleótido (SNV) y otras variantes como las pequeñas inserciones/deleciones. Figura 5. (A) Distribución de los alelos totales (n=5064) encontrados en la cohorte según el tipo de variante. (B) Variantes pato- génicas más frecuentes en nuestra cohorte. arRP: retinosis pigmentaria autosómica recesiva; BBS: síndrome de Bardet-Bield; DC: distrofia de conos; STGD: enfermedad de Stargardt.