Anales de la RANM

282 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DISTROFIAS HEREDITARIAS DE LA RETINA EN ESPAÑA Perea-Romero I, et al. An RANM. 2022;139(03): 274 - 284 En segundo lugar, dado que hay fenotipos clínicos con poca heterogeneidad genética (STGD, retinos- quisis o coroideremia), la diferente composición de las cohortes en subtipos clínicos determina también la tasa diagnóstica (35). Por otra parte, actualmente, se conocen unos 280 genes y 316 loci responsables de DHR (RetNet); lo que la convierte en una de las patologías mendelianas con mayor heterogeneidad descrita (5,36). Por ello, también el fondo genético puede contribuir a un mayor éxito en la tasa de genotipado en algunas poblaciones, bien por una baja variabilidad, por efecto cuello de botella (37), como ocurre en Reino Unido e Irlanda u otras regiones geográficamente aisladas, acumulándose ciertas mutaciones (16,36), o por tasas elevadas de consanguinidad (14). Dada la elevada variabilidad genética, en España es necesario estudiar un alto número de genes para obtener tasas de diagnóstico comparables con las de otras poblaciones. Así, en nuestro estudio se detectaron 188 genes, el número más elevado de las series consultadas (13–17,31–36) (Tabla 4), que reportan entre 18 (34) y 135 (16) genes que explican hasta el 74% de las familias estudiadas. En un estudio reciente que describe el análisis de 185 genes causantes de DHR en 6 poblaciones distintas (5), se pone de manifiesto que hay tres genes ( ABCA4 , USH2A y EYS ), cuyas mutaciones son muy frecuentes en al menos cinco de las seis subpobla- ciones estudiadas. En nuestro estudio, los genes más mutados son también ABCA4 y USH2A , en el 22% y 12%, respectivamente de las familias afectadas (Figura 3), sin embargo, EYS solo explica el 2%. Finalmente, la estructura genética de las distintas poblaciones se refleja en la existencia de mutaciones altamente prevalentes o exclusivas de población. Así Weisschuh et al. (35); reportan la variante p.Arg45Trp en RP1L1 como muy prevalente en Alemania, mientras que Whelan L. et al. (36) reportan como frecuente en Irlanda la variante c.4539+2028C>T en ABCA4 . En nuestra cohorte, la variante p.Arg1129Leu en ABCA4 es la más prevalente (4,3% de los alelos encontrados) y parece ser exclusiva de población española, pues no aparece en otras series (38). Un problema que urge abordar es identificar la causa genética en las familias sin caracterizar. Para ello es necesario aplicar herramientas recientemente desarrolladas como los nuevos algoritmos bioinfor- máticos junto con el abordaje mediante WGS de secuencias largas y cortas y otros estudios que permitan identificar reordenamientos genómicos y CNVs, así como acceder a regiones no bien caracte- rizadas: secuencias no codificantes (regiones reguladoras o intrónicas profundas), de secuencia repetida, o regiones intergénicas. Esta aproxima- ción podría ayudar a revelar el componente genético oculto en los casos restantes. Por otra parte, estudios funcionales y análisis sobre las isoformas de los genes implicados en DHR que se expresan en la retina humana podrían arrojar luz sobre el papel de ciertas variantes genéticas en la etiopatogenia de la enfermedad. Una consecuencia de la caracterización de los distintos subtipos de nuestra cohorte ha sido el genotipado en profundidad, facilitando estudios de correlación genotipo-fenotipo, y la eventual selección de subcohortes para posibles ensayos terapéuticos o tratamientos. Este abordaje se ha realizado exitosa- mente para la caracterización genética detallada de casos esporádicos (22), para la correlación clínica de DM y STGD (39), RPE65 (40), casos sindrómicos no Usher (11,20) y los tipos 1 y 2 del Síndrome de Usher (19), entre otros subgrupos. En el caso particular de RPE65 estos estudios han permitido identificar los casos susceptibles de tratamiento rápidamente. CONCLUSIONES Nuestros resultados describen las características genéticas de los pacientes españoles con DHR, una de las series más grandes publicadas hasta ahora, indicando la gran heterogeneidad genética de esta enfermedad en una población, con elevado número de genes causantes implicados en la enfermedad. La identificación de la causa genética en estos casos representó un paso clave para los pacientes. En primer lugar, permitió confirmar o reclasi- ficar el subtipo clínico y hereditario, facilitando su asesoramiento genético, al determinar el riesgo en otros familiares y favorecer su prevención. En segundo lugar, es la condición necesaria para optar a terapias gen-dirigidas, bien ya autorizadas como la disponible para RPE65 , o bien en el marco de ensayos clínicos. En conclusión, este estudio actualiza el sustrato genético y las características de las DHR en España y ayudará a diseñar abordajes clínicos y asisten- ciales preventivos de este trastorno en nuestro país. AGRADECIMIENTOS Instituto de Salud Carlos III (PI16/00425, PI19/00321, PI19/00303, FI17/00192), CIBERER (06/07/0036), Biobanco IIS-FJD (PT13/0010/0012), Comunidad de Madrid (B2017/BMD-3721), FEDER, ONCE, Cátedra UAM-IIS-FJD de Medicina Genómica, Fundación Ramón Areces y Fundación Conchita Rábago, Proyecto UshTher (Programa Horizonte 2020 de la Unión Europea, Nº 754848). Los autores agradecen a los restantes autores que aparecen mencionados en el manuscrito Perea- Romero et al ., 2021 (PMID: 33972629) Rosario López‑Rodríguez, Lucía Pérez de Ayala, Elvira Rodríguez‑Pinilla, y a los pertenecientes a los grupos