Anales de la RANM

286 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ENFERMEDAD DE CÉLULAS FALCIFORMES Ropero P, et al. An RANM. 2022;139(03): 285 - 293 INTRODUCCIÓN La enfermedad de células falciformes (ECF) es un trastorno hereditario con una fisiopatología compleja impulsada en gran medida por la vasooclusión y la anemia hemolítica. Los pacientes con ECF pueden experimentar gran variedad de síntomas y compli- caciones, incluido el síndrome torácico agudo, infecciones, hipertensión pulmonar, accidente cerebrovascular y crisis vasooclusivas dolorosas (1). La enfermedad es causada por una transversión de un solo nucleótido en el codón 6 GAG> GTG (HBB: c.20A>T) (NM_000518.4) del gen β globina ( HBB ), que conduce a la producción de la variante de hemoglo- bina más común en todo el mundo, la HbS, caracteri- zada por la sustitución del aminoácido Glu→Val en la posición β6(A3) (2) . Además, se han caracterizado, al menos, cinco haplotipos diferentes en el cluster β, lo que sugiere distintos orígenes geográficos del mismo gen de β S (Senegal, Benín, Bantú, Árabe-Indio y Camerún), documentando que los haplotipos diferían en los niveles de Hb Fetal (HbF) (3,4). La ECF ( OMIM 603903 ) es uno de los trastornos autosómicos recesivos más comunes en todo el mundo con más de 300.000 recién nacidos afectados cada año, esperando que sean más de 400.000 para el 2050 (5). En Europa se estima que la prevalencia de la ECF en los 27 estados miembros es de aproximadamente 1/150. Y en España en el Registro Sickle Cell Disease (SCD) [Enfermedad de Células Falciforme] hay inscritos 1.142 casos. La detección temprana, tratamientos profilácticos con penicilina y vacunas han mejorado la calidad y aumentado la esperanza de vida de pacientes con ECF, aunque el único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de donante HLA compatible (6). A pesar de que todos los pacientes homocigotos para el alelo HbS tienen el mismo genotipo (βS/βS), la gravedad de la enfermedad puede ser enorme- mente variable entre los sujetos afectados, observán- dose pacientes con una clínica severa, hasta casos en donde los síntomas son mucho más leves. La marcada heterogeneidad fenotípica se debe tanto a determi- nantes genéticos como ambientales, siendo los princi- pales, entre otros, la presencia de HbF (3,7). La HbF es considerada como un modulador de las caracterís- ticas clínicas y hematológicas de la ECF (1,2). Sólo existe un fármaco aprobado por la FDA y la EMA que induce la producción de HbF, la hidroxiurea (HU), pero no todos los pacientes consiguen aumentar los niveles de HbF y mejorar. Aunque la mayoría de los pacientes tratados con este fármaco responden adecuadamente, existe entre un 10 y un 20% de adultos que muestran una respuesta mínima (8,9) Esta variabilidad probablemente sea debida entre otras causas, a los niveles basales de HbF que varían entre los haplotipos del clúster β, a la heterogeneidad en los genes responsables del metabolismo de la HU y a los locus de rasgo cuantitativo (QTLs del inglés quantitative trait locus ) que afectan a la expresión de los genes γ-globina ( HBG ) entre los que se encuen- tran XmnI del locus de β-globina en el cromosoma 11p15, BCL11A en el cromosoma 2p15 y la región intergénica HBS1L-MYB en el cromosoma 6q23. La variante XmnI (rs7482144) ejerce un efecto directo en la expresión del gen HBG2 (10), mientras que las variantes en BCL11A (rs4671393) y en la región intergénica HBS1L-MYB (rs9376092) aumentan los niveles de HbF al disminuir la expresión de BCL11A y MYB, respectivamente, represores transcripcionales de la síntesis de cadenas γ-globina (7). El objetivo principal de este trabajo ha sido ver si existe una relación directa entre los SNPs XmnI (rs7482144) localizado en HBG2 , rs4671393 localizado en BCL11A y rs9376092 localizado en HBS1L-MYB y los haplotipos y observar si los haplotipos relacionados con la menor gravedad, por tener valores aumentados de HbF, presentan un mayor número de estos SNPs. Para cumplir este objetivo, primero se tuvo que analizar la asociación estadística del porcentaje de Hb F para cada SNPs y después el número y frecuencia de los SNPs en cada haplotipo. MATERIAL Y MÉTODOS Se han estudiado un total de 28 pacientes diagnos- ticados de ECF (14 mujeres y 14 hombres), sin tratamiento con HU y mayores de 6 años (media de edad 11 años). Las muestras fueron recibidas en el Hospital Clínico San Carlos de Madrid durante los años 2019 y 2020 procedentes de diferentes regiones españolas. Methods : To verify this hypothesis, the characterization of the haplotypes was carried out using the PCR-RFLP technique and the genotyping of three SNPs representa- tive of the three loci with the greatest association with the variation of HbF: XmnI (rs7482144), BCL11A (rs4671393) and HBS1L-MYB (rs9376092). Results : A greater number of SNPs has been reported in the haplotypes related to higher HbF and a lower number in those with less HbF, although only the SNP XmnI (rs7482144) has shown a statistically significant association. Conclusions : A direct relationship between haplotypes and the number of SNPs has been found, reporting that haplotypes with higher levels of HbF and thus a less severe phenotype, had a greater number of SNPs. Thus, the Benín and Bantu haplotypes traditionally associated with poor prognosis are the ones that have shown a lower number of mutated SNPs.